基于结构的药物设计： 美国Syrrx公司的科学家根据DPP-4蛋白酶S1口袋的性状和物理化学性质，在计算机上筛选了大量小分子，并从中找到一个能够很好的填充S1口袋，阻止DPP-4结合GLP-1的小分子。最终基于这个小分子，他们开发出了阿格列汀。在上面的图片里模拟了一个小分子填充进凹陷的S1口袋。（图片来自Feng et al J Med Chem 2007）
雄关漫道
由此读者们可以看到，糖尿病药物的市场折射出现代药物开发的多张面孔。就在你们阅读这篇文章的时候，全世界的糖尿病患者正在使用各种各样的药物改善自身的健康。
胰岛素的发现受到一百五十年前胰腺切除导致糖尿病的偶然观察所启发，并最终于上个世纪二十年代被发现和应用于临床；而其后蛋白质测序以及重组DNA技术的兴起，又把胰岛素的临床应用推进到新的高度，人们开始有意识的通过基因工程改造胰岛素，以期实现对血糖灵活和长期的控制。
而在一型和二型糖尿病的区分被明确之后，人们在胰岛素的辉煌中没有忘记持续寻找专注于二型糖尿病治疗的药物。二甲双胍的发现来自于对有毒牧草的偶然研究，从发现到临床走过了半个多世纪的漫长岁月。而其它种类的糖尿病药物，特别是我们刚刚讲到的利拉鲁肽和阿格列汀，它们的发现建立在人们对肠泌素生理功能的长期研究的基础上，从而显得更具理性、目的性，也能够更快地推进到临床应用之中。
而这显然不是一切的结束。
尽管有着上百年不懈的研究，有着种类繁多的药物选择，我们还不得不承认，糖尿病仍然是一种可以控制和管理，但却无法治愈的慢性顽疾。尽管有药物的帮助，糖尿病人的生活仍然需要接受严格的控制，而慢性糖尿病引发的各种并发症（例如我们讲到过的糖尿病肾病和糖尿病眼底疾病）至今仍然是我们难以攻克的堡垒。
雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。
然而我们有理由乐观，因为也就是在此时此刻，有许许多多人类的英雄们在努力工作。他们的目标，也许是一种治疗疾病的灵丹妙药，也许是对一种疾病的更深理解，也有可能是一种纯粹对未知世界的好奇心……这些不同方向的努力涓滴汇流，一定会带给我们更健康的自己，更美妙的生活。
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（十二）新地平线
好了读者们，故事讲到现在也就快到了要和大家说再见的时候。在过去的章节里，我和大家一起，重走了一遍人们理解自身的身体、理解糖尿病、与糖尿病顽强战斗的历史。希望看到这里，读者们对这种困扰人类三千年的疾病有了更丰富的理解，对糖尿病治疗方法背后的科学探索有了更多的敬意。
但是我还要说的是，在这些成就之外，我们还不得不承认，糖尿病对于人类而言，仍是一种虽然可以有效控制、但是完全无法治愈的疾病。
班廷广场上的希望火炬还在熊熊燃烧，提醒我们攻克疾病的使命任重道远。
因此在故事的最后，我们不妨来看看科学家、医生和药物开发者们，还在做着什么样的努力。因为这些努力，也许会在不久的未来如旭日东升，为糖尿病治疗照亮新的地平线。
偷梁换柱：移植一个好胰腺
我们已经讲了很多胰岛素的传奇故事。
到今天，胰岛素仍然是一型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的二型糖尿病患者的首选和救命良药。
而胰岛素注射治疗的问题也是显而易见的。在正常人体内，胰岛素的合成和分泌受到血糖水平的调节，因此能够及时和灵敏地随血糖水平起伏，从而把血糖控制在合理范围内。
虽然，胰岛素药物的化学结构和降血糖功能虽然和人体胰岛素别无二致，但是直接通过注射器进入体内的胰岛素却无法感知和响应血糖水平的细微变化。
也正因为这个原因，胰岛素注射是一项挺有“技术含量”的工作，患者需要相当小心地监测血糖变化，注意用餐的节奏和食物的构成，并相应地注射不同剂量和类型（长效、常规、短效等）的胰岛素。如果稍有错漏后果也许会相当严重。
因此一个显而易见的更优选择是，在一型糖尿病的患者体内偷梁换柱，更换一个功能完好的胰腺，让身体器官自身去控制胰岛素的水平，而不是注射器和针头。
这样的思路倒并非天方夜谭。
实际上早在1966年，医生们就成功实施了第一例异体胰腺移植，将器官捐献者的胰腺成功移植到一位28岁的女性体内。这位女性患有严重的糖尿病和并发症，但是在手术后仅仅数小时，她的血糖水平就出现了显著地下降。
在此之后，医生们也逐渐发展了活体胰腺移植的技术：将活体捐献者的一部分胰腺移植到患者体内，这样就可以摆脱对去世者器官捐献的依赖。
在本世纪初，医生们还更进一步地发明了胰岛移植的技术，只需要将捐献者的胰岛细胞输入胰腺，就可以部分地恢复胰岛素分泌的功能，这样的手术自然是比移植完整胰腺要简单的多了。
进行中的胰腺移植： 图中显示的是从尸体中取出，经过体外血管再造，将要被植入患者体内的完整胰腺。经过几十年的技术发展，胰腺移植已经是非常成熟的手术操作了，每年有数以千计的患者接受胰腺移植（来自尸体捐献者）或部分胰腺移植（来自活体捐献者）。手术的预后情况也相当理想。唯一的重要问题是，接受胰腺移植的患者和所有器官移植患者一样，需要终生服用免疫抑制药物，从而大大增加了各种感染性疾病的发病概率。（图片来自英文维基百科）
这几类胰腺“移植”的手术在过去的半个世纪已经成功地挽救了上万名严重糖尿病病人的生命。
但是胰腺“移植”的努力最终会撞上一面叫做“异体排斥”的墙。
简单来说，我们身体里的免疫系统的主要功能就是区分“自己”和“异己”，随后攻击“异己”保护“自己”。因此移植到体内的（他人的）胰腺也好，胰岛也好，马上会被免疫系统盯上并攻击，从而导致器官衰竭和死亡。
也因为这个原因，所有接受胰腺和胰岛移植的病人都需要终身服用抑制免疫功能的药物，而免疫功能遭到抑制会让人暴露在难以计数的病原体的威胁之下。
从某种意义上，接受器官移植的患者必须生活在某种密闭的玻璃盒子里，因为外面的世界对他们而言实在是太危险了。
另起炉灶：再造一个新胰腺
那有没有可能不走器官移植的老路，干脆另起炉灶，人工“制造”出一个胰腺呢？
听起来很美，难度也是显而易见的。
