优泌林（Humulin），第一种利用基因工程手段生产的人源胰岛素，事实上也是人类历史上第一个基因工程药物。优泌林可谓是医药市场的常青树，上市超过三十年的优泌林，目前仍能实现每年超10亿美元的销售额。（图片来自）
1980年，基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克，作为一家当时仍没有分钱利润的公司，基因泰克在IPO首日结束时的市值就达到4亿美元，这代表着人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待。
而在2009年，瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时，花费达到了创纪录的四百六十多亿美元！基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。
而优泌林的上市，也代表着胰岛素又一个美好时代的到来。
更多、更新、更好的胰岛素
基因工程生产的人源胰岛素，不仅意味着从此胰岛素生产可以从此摆脱对动物器官的依赖。对于每天依赖胰岛素注射的糖尿病人而言，还有更重要的一层含义。
既然我们可以利用重组DNA技术，将人类胰岛素的DNA序列放入细菌，把细菌变成微型胰岛素工厂，那么我们自然也可以在这个过程中，随心所欲的改变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列，甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。
也许读者会问，人胰岛素应该是历经进化选择的最优解吧，有什么必要在它上面继续动手动脚呢？这样会不会弄巧成拙呢？
问的没错。
人类天然合成的胰岛素，对于人体而言，当然是近乎于完美无缺的存在。毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里，天然胰岛素一周七天、全年无休在精密调控着身体里的血糖。再谈人工修改，确实有点画蛇添足的意味。但是，对于糖尿病人而言，通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。
倒不是胰岛素本身有什么不对，实际上基因工程就保证了糖尿病人所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上。读者们可能还记得，前面章节里我们曾经引用过这张图描述每日血糖和胰岛素水平变化的曲线：
我们可以清晰地看到，血液中的胰岛素（蓝色实线）含量并非一根刻板不动的直线，而是在三餐前后有着明显的波动。实际上，胰岛素水平灵敏地响应了体内血糖水平的变化（红色实线），从而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后，是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。而可想而知，通过注射器进入血管的胰岛素显然没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化。
因此，从某种程度上说，接受胰岛素治疗的糖尿病患者仍然和健康人有着明显的区别。前者仍然需要小心翼翼的调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏，保证血糖水平能够处于相对合理的范围内。
比如说，常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是4-6个小时，这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基础血糖的稳定。即便是改进版（例如诺和诺德公司于1946年开发的一种药物，即在胰岛素溶液中添加鱼精蛋白以延长作用期），患者也需要每天注射两次。而这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何：常规胰岛素的起效较为缓慢，作用周期又往往以小时记，如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定，那么食物消化后高剂量的胰岛素很容易引起低血糖症状，甚至危及生命。
有了重组DNA技术，人们就有资本开始幻想，是否有可能，用这种上帝的活计，为我们制造更多、更新、更好的胰岛素？
有没有可能制造一种作用时间更长的胰岛素，使得糖尿病人们不再需要每天反复提醒自己注射的时间，可以一针解决一天的问题，甚至可以一针解决几天、几周甚至更长时间的血糖问题？
有没有可能制造一种特别短命的胰岛素，一经注射马上起效，起效之后迅速降解，正好用来应对餐后血糖的高峰？
有没有可能制造一种自动的机器能够模拟贝塔细胞的功能，顺应血糖水平的变化，灵敏的调节胰岛素的剂量？
甚至——有没有可能制造出一种可以当药片吃的胰岛素，让糖尿病人再也不需要面对扎针的烦恼？
我们的故事，更多的是希望讲述已经发生的历史，连接历史上科学发现与疾病治疗之间的纽带，因此，笔者不想花太多笔墨介绍这些正在我们周围发生着的、激动人心的进步。只想告诉读者们，基因工程使得这些美好的幻想缓慢地、却又坚定不移地成为现实。
比如说，赛诺菲公司开发的新型胰岛素，通过对人胰岛素进行基因修饰（特别是将第21位的甘氨酸替换成了精氨酸），延长了胰岛素的半衰期，使得病人们一天注射一次就可以调节基础血糖。类似的产品还有诺和诺德公司的一种产品。在故事的另一端，赛诺菲、诺和诺德和礼来公司也通过基因工程的方法改造人类胰岛素，生产出了能够在半小时内起效的快速胰岛素。
与此同时，一种全新的给药方式——胰岛素泵也被发明出来。和每日几次的常规注射不同，胰岛素泵始终保持和血管的连通、实时测定血糖水平，并根据血糖水平自动调节胰岛素的剂量。从某种意义上，胰岛素泵至少部分地模拟了胰腺贝塔细胞对胰岛素分泌的调节作用。
胰岛素泵（insulin pump）示意图： 目前的胰岛素泵一般需要两个单元，一个持续性葡萄糖感测监测器（图左，continous glucose sensor）负责实时监测血糖水平变化；一个胰岛素泵（图右，insulin pump）则根据血糖水平的变化，适时调整胰岛素的剂量。（图片来自）
而就在创作这篇故事的时候，作者也可以想象得到，更多、更新、更好的胰岛素，正在被全世界各地的科学家和工程师们研究和开发着。通过鼻腔吸入式的胰岛素，经过2006-2007年的失败，正准备重头再来。通过皮肤给药的胰岛素、口服的胰岛素……也许就在路上。
如果允许作者对未来做一点点的畅想的话，尽管人类彻底战胜糖尿病还需要我们的耐心，但是更好的胰岛素，将毫无疑问的在不久的将来等待着我们。
我们关于胰岛素百年传奇的故事，也就说到了结局。一个并不完美，但却充满希望的结局。
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（十）雄关漫道（上）
看完了胰岛素的百年传奇，有些读者可能会有一种印象，似乎胰岛素是治疗糖尿病关键中的关键，而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了。
