而说它不容易，是因为想要定点破坏掉身体中一个蛋白质的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。这里面至少隐藏着两个需要克服的技术问题：第一，你怎么找到一个破坏其活性的办法？第二，你怎么能保证这个方法只破坏掉你感兴趣的蛋白质，而不会对身体里其它各种各样的重要蛋白质造成威胁？这两个问题一是关系到药物的药效，二是关系到药物的副作用，缺一则难成大器。
解决前一个药效问题有几个“理性”程度不等的思路。
比如说，一个办法是所谓的“高通量筛选”。
简单来说，就是把DPP-4蛋白酶放在试管里，然后把成千上万、甚至上百万的各种小分子化合物一个一个丢进去，看看哪一种能够有效的抑制其活性，找出来之后修饰修饰直接当药吃。
读者们还别笑，事实上尽管今天的药厂装备了各种自动化的高大上技术，但很多时候药物研发的第一步仍然是这种暴力美学的路子。
第二个开发思路叫做“构效关系”。
这个思路的逻辑是，利用手里已知的几个能够抑制DPP-4蛋白酶活性的小分子，然后比较这些小分子的化学结构，试图从中找到继续优化和改进小分子活性的办法。
打个比方，这个方法就像出门去买衣服，试了一件黄色的长裙觉得裙摆太长显得矮，又试了一件蓝色的短裙觉得蓝色太深不够活泼，那这位美女大概应该去找一件黄色的短裙能够满足她的挑剔眼光。
读者们可以看到，这种方法就有那么点“理性”的意思在里头了。
而今天笔者要展示给大家的，是相对来说最“理性”的一种办法，叫做“基于结构的药物设计”。
同时，这种方法还顺便把药物的特异性，也就是安全性的问题给解决了。倒不是说这种办法一定就比上面说的两种办法有效，而是这种办法最能体现现代药物设计所能达到的理性高度。实际上，DPP-4抑制剂类型的药物中最成功的例子，默克公司的捷诺维，反倒是上述两种暴力方法的产物。
具体来说，基于结构的药物设计的思路是这样的，对于任何一种酶来说，它能起作用的催化功能都是与其自身的三维立体结构相对应的。打个比方的话，一种酶和它的作用底物有点像钥匙和锁的关系。酶分子就像一把锁，只有特定性状的作用底物（也就是钥匙）才能插得进去并且转动锁，从而发挥功能。当然这个比方的结局带着点黑色幽默的色彩：对于蛋白酶和底物来说，钥匙转动锁（底物插进蛋白酶）的后果就是钥匙“咔嚓”一声被掰断了（底物被蛋白酶切割）。
解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型（绘图 肖媛）： 我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似的，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种的构象，只能特异地识别某种底物分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能。在DPP-4的故事里，DPP-4就像一把锁一样特异地识别GLP-1分子的形态，并切割GLP-1一端的氨基酸。不过要提醒读者们注意的是，锁与钥匙模型仅仅是对酶分子功能的粗浅解释，酶的反应动力学要复杂得多。比如，和锁不同的是，酶分子的构象会根据底物的不同而发生可塑的变化。（图片参考2012books.lardbucket.org）
因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。
这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开；其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
2003-2004年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构（值得注意的是其中大部分研究来自于开发糖尿病药物的公司，例如诺和诺德、罗氏等等），从而让人们第一次清楚的看到了DPP-4这把锁的细节。
人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷（叫做S1口袋/S1 pocket），这个口袋底部带有强烈的疏水性，因此可以恰到好处的把GLP-1末端的两个疏水氨基酸给“装”进去，然后再“咔嚓”一声切掉。
DPP-4蛋白酶的三维晶体结构： 在这张图中蛋白质表面的带电情况被标注出来（红色-负电，蓝色-正电）。可以清楚看到，在总体比较光滑的蛋白质表面，有一个深红色的凹陷，这里就是我们讲到的S1口袋，也正是DPP-4蛋白酶结合GLP-1的位点所在。如果能够设计出一个小分子恰好填在S1口袋之中，也许就可以阻止DPP-4对GLP-1的切割。（图片来自Rasmussen et al Nature Struc Biol 2002）
有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照S1口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子的图片往里面搁，看哪个更适合当钥匙。如果现成的小分子不够用，化学家们还可以在上面缝缝补补，左边加一个基团填补漏洞，右边换一个原子增加吸力之类。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳盗铃的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，美国Syrrx公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物（这家公司之后被日本武田制药收购），并于2010年于日本上市。
