而博尔的工作虽然也和细菌有关,但是却和科恩的兴趣点八竿子打不着。博尔关心的是细菌中一类非常有趣的蛋白质——“限制性内切酶”。这种蛋白质有点像DNA剪刀,可以咔嚓一声把DNA剪成两段。吸引博尔的地方在于,限制性内切酶的剪切位点看起来是有高度选择性的,一种内切酶,只会选择一种DNA位点进行剪切。而博尔希望能理解这到底是为什么。
而1972年在夏威夷维基基海滩(Waikiki beach)的那次见面,把两位科学家的研究神奇的连在了一起。
赫伯特?博尔(左)和斯坦利?科恩(右) 这两位科学家在1972-1973年的合作可能是现在分子生物学历史上最重要的合作之一。在短短几个月中,来自两个实验室的技术被结合起来,宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。博尔随后辞去教授职务,成为基因泰克公司的创始人,而科恩一直在斯坦福继续他的研究,并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是,1980年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗?伯格(Paul Berg),而与博尔和科恩遗憾得失之交臂。(图片来自)
两位年轻人在会后的晚餐上开始聊彼此的研究。几个小时的热烈讨论后,他们不约而同的产生了一个想法:既然限制性内切酶能够特异地切断DNA,而细菌的质粒DNA又决定了它们对抗生素的抗性,那么,要是能找到两个抗性不同的质粒,用内切酶将两个圆环分别切开再粘成一个大环,这个新产生的质粒DNA岂不是应该能够产生两种截然不同的抗性蛋白质,从而让细菌能够同时抵抗两种抗生素的侵袭?
说起来,他们的思路听起来确实非常简单直接,但是如果没有那一次偶然的邂逅,很难想象两个人(或者其他人)还要在黑暗中摸索多久才能有这个“啊,我想到了!”的奇妙瞬间。
几个月后,他们完美证明了这个想法。而这也意味着,两个年轻人无意间操持起了上帝的活计。
在他们之前的几十亿年,地球上所有有机生命,都严格遵循着达尔文的进化论,依靠遗传信息的缓慢变异,在这多变的地球母亲上顽强生存。而两个年轻人的实验证明,在狭小的实验室空间里,人类可以轻松的定向设计和改变一个生物体的遗传信息!
博尔和科恩工作的示意图(绘图 肖媛): 他们将两种抗性不同的环形质粒DNA(紫色的pSC101质粒携带抵抗四环素的基因,而黄色的RSF1010质粒i携带抵抗链霉素的基因)提取出来之后,用一种名为EcoRI的限制性内切酶分别切断,再将两者连起来形成一个大环。这种“杂交”产生的质粒DNA如果被重新引入细菌,可以使细菌同时具备四环素和链霉素两种抗性。读者们将会很快看到,重组DNA的方法可以拓展出大量的应用,包括利用细菌生产人类胰岛素。(图片来自)
基因工程的时代到来了。科恩和博尔这个听起来还相当粗糙的实验,为之后更精巧和复杂的工作指明了道路。从此之后,人类熟练地操起DNA剪刀、胶水、GPS和复印机,像个好奇的孩子一样对着周围的一切新鲜的遗传物质动手动脚。
更高产的小麦,能杀害虫的玉米,吃了防止贫血的水稻,更瘦的猪,更忠诚的狗……也许,还有更健康,更聪明,更漂亮的人类自己。
那么,胰岛素呢?
科学家与商人的再次合作——人源胰岛素的诞生
应该承认,至少在1973年,科恩和博尔还压根没有想到他们的研究和胰岛素、和糖尿病会有一丝一毫的关系。
两个人正沉浸在发现的喜悦和竞争的高压中。要知道,东海岸那里不少鼎鼎大名的实验室,也在紧锣密鼓的展开重组DNA的研究呢。
于是老俗套的故事又上演了:面对可能的商业应用,产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
1976年1月的一天,博尔在办公室里接到了一通陌生人的电话。电话那头的年轻人自称罗伯特?斯旺森(Robert Swanson),鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情的提到了科恩和博尔的“重要发现”,并且谦虚的询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡,谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。
原定一刻钟的咖啡时间喝了三个小时。而那一天结束的时候,博尔和斯旺森,两个三十岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定:两人决定分头辞职,共同创立一家生物技术公司,探索基因工程的应用前景。
博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克(Genentech)的公司,也标志着基因工程这项革命性的技术发明,迅速走出实验室,走向产业化,走进千家万户的药盒。
基因泰克公司总部,位于美国加州南旧金山: 这家创立于1976年的公司是医药产业乃至全球创新企业的传奇之一。建立在重组DNA技术之上的这家公司在过去的数十年,研究开发出数十种基于基因工程的重组蛋白和单克隆抗体药物,引领了整个生物技术产业的发展。基因泰克开发的著名药物还包括结直肠癌和其他癌症的药物,非小细胞肺癌药物,乳腺癌药物等等。(图片来自)
这家年轻的公司的第一个使命就是,利用科恩和博尔的重组DNA技术,让细菌为我们生产人胰岛素!
其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定,有了科恩和博尔的重组DNA技术,这项任务实际上并没有看起来那么耸人听闻:首先,人们已经通过桑格和后来者的工作,完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列,并顺藤摸瓜的确定了人类胰岛素的DNA序列。因此,如果把人类DNA序列完整的合成出来,再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里面去,这种细菌应该就能源源不断的合成人源胰岛素,就像它如何产生抗生素的抗性蛋白一样。
1978年,仅仅开业两年后,年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素,其氨基酸序列及生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个基因工程药物诞生了。1982年,胰岛素领域的奠基人礼来公司开始以优泌林(Humulin)为商品名销售基因泰克的产品。到本世纪初,全球胰岛素市场上超过2/3的产品为人源胰岛素,而全美市场中已经找不到动物胰岛素的存在。