然而仍然是因为许许多多可敬的科学家和医生们，带领我们走过自然现象的层层迷雾，为我们找到二甲双胍，找到其他种类的小分子降糖药物。到今天，绝大多数二型糖尿病人，不再需要接受每天的胰岛素治疗，只需要按时服药、调整生活方式，就能够健康安全地生活。
而“炼金术”当然不会是现代科学和医学的终点。尽管可敬，人们没有停下超越“炼金术”、摆脱“炼金术”的脚步。
上一页123456789101112下一页
（十一）雄关漫道（下）
上一回我们讲到，至少从药物开发的角度，二型糖尿病是一种相比一型糖尿病更为复杂的疾病。后者由缺乏胰岛素导致，借助胰岛素注射能够得到有效的控制；前者由于身体对胰岛素失去响应导致，而如何重新唤醒我们的身体却是件非常复杂的任务。
正是这样的背景，凸显了现代医学和药物开发的艰难使命。二甲双胍，这种今天仍然被广泛使用的二型糖尿病首选药物，从它被发现、被应用到被理解，均带着浓重的炼金术色彩。
然而科学家和医生们并没有就此满足。他们的目标，当然是最终彻底了解困扰我们的疾病，并用最彻底的方法扫除病魔的困扰。
在今天的故事里，笔者要用两类更新的糖尿病药物为例子，向为人类健康不断奋斗的人们致敬。
“梅开二度”的肠泌素
再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆，引出了山羊豆碱的提纯，山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。
而在被遗忘三十年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗二型糖尿病。
这样的故事固然引人入胜，但是却绝不能用来作为药物开发的常规路径。
试想，如果山羊没有乱啃这种青草，如果菲律宾医生没有病急乱投医的用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？
科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。
在他们的努力下，现代制药工业开始慢慢地拥有更多的“理性”成分。而这个故事的主角，正是这种理性探索的心血结晶。
新故事和二甲双胍的故事有个相似的、充满偶然性的开头。一百多年前的1902年，两位互为连襟的英国科学家威廉?贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特?史达林（Ernest Henry Starling）在研究狗的消化系统功能的时候发现，狗的小肠能够分泌一种液体并进入血液循环，而这种液体里的未知物质能促进胰腺消化酶的分泌。
他们的工作部分地解释了消化系统的工作原理，也就是为什么帮助消化的胰腺分泌液会恰好在饭后进入小肠发挥功能。而更重要的是，他们的观察发现了生物体内一种全新的调节机制：一个器官（小肠）能够分泌化学物质、影响到相距甚远的其他器官（胰腺）的功能。
两位科学家为这类物质起名“激素”（hormone）， 而1902年也标志着对人体内分泌功能研究的起点。
恩斯特?史达林，英国科学家，激素的发现者和激素（hormone）一词的发明人。一个很有趣的小插曲是，史达林和贝里斯的实验，最初是试图证明俄国科学家巴甫洛夫的一个猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神经所控制。不过史达林和贝里斯在实验中发现，切断神经并不能阻止胰腺消化液的分泌，证明他们最初的猜想是错误的。没有就此放弃的他们也因此转向分析究竟这背后是何种物质或刺激起作用，从而发现小肠产生了激素调节胰腺分泌。（图片来自Tata EMBO Reports 2005）
从这个时候看，我们的故事和糖尿病还没有一丁点的关系。
第一点联系来自于三十年后的1932年。此时人们已经相当清楚胰腺的两个彼此独立的功能：分泌消化酶和分泌胰岛素。既然小肠分泌的激素能够促进消化液的分泌，那么是不是也能促进胰岛素分泌呢？
受到这个想法的鼓舞，比利时科学家让?巴尔（Jean La Barre）重复了贝里斯和史达林的工作并发现，狗小肠分泌的激素确实具有降低血糖的功能。
不仅如此，巴尔成功地利用生物化学方法把小肠分泌物分成了两个组分，使它们分别能够促进消化液分泌和降低血糖，证明了至少有一种小肠激素分子能够专一的降低血糖。
但是在之后的几年，这类被巴尔命名为“肠泌素”（incretin）的物质却被同行发现效果很可疑：把肠泌素注射到糖尿病患者体内，根本看不到什么降低血糖的反应。肠泌素的概念，和它与糖尿病的可能关联，也因此被人迅速的遗忘，而且一忘就是又一个三十年。
在1960年代，随着技术的进步，人们得以能够直接检测和量化血液中含量极低的胰岛素分子，从而能够研究胰岛素水平的变化规律。例如，就像咱们故事里讲过的那样，喝一杯糖水之后人体血糖水平上升，同时伴随着胰岛素水平的上升。这时候人们发现了一个非常怪异的现象：如果同样一杯糖水不是被喝下，而是被直接注射到血液里，那么人体胰岛素水平上升的就要慢得多、少得多！
这个就太奇怪了。口服的葡萄糖要经过口腔、食管、胃，直到进入人的小肠，才能被吸收和进入血液循环，这个过程中的被动损耗暂且不提，单就时间而言，无论如何都应该比注射葡萄糖进入血管慢得多。
那么按照常理推断，注射葡萄糖刺激胰岛素分泌的能力应该要远远高于口服才对啊。
而“不合常理”的观察结果，往往是美妙发现的前奏。
就看当时那位屏住呼吸等待的观察者，是更愿意相信“自古以来”，“理当如此”，还是更相信理性的力量了。
亲爱的读者们，你们是哪种人呢？
我相信你们中的某些人，这时候已经想到了些什么：口服的葡萄糖能够更强有力地刺激胰岛素的分泌，这说明葡萄糖经过消化道的时候，会因为某种未知的原因刺激胰岛素分泌；反过来，绕开消化道直接进入血管的葡萄糖则没有这个本事。
且慢，这不恰好对上了巴尔医生1932年的观察和猜测么？
葡萄糖进入小肠-->小肠分泌“肠泌素”-->肠泌素刺激胰岛素分泌-->血糖降低？（在巴尔的发现的基础上，增加了“肠泌素刺激胰岛素分泌”这个新发现）
