“从2002 年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006 年中期达到了顶峰，短短4 年里前药监局批了太多的许可证。”上海市食品药品检验所的副主任药师谢沐风对本刊记者回忆说，“那时候的药品申报有漏洞，很多人就在钻这个漏洞，结果到2006 年终于出事了。”漏洞就出在这部《药品注册管理办法》上。
该法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。
据统计，中国现有的18.9 万余张药品上市许可证中的95% 是在2007年以前发放的，分布在将近5000 家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。
问题是，仿制药生物等效性的指导原则和实施细则早在上世纪90 年代就已经确立了，并得到了全世界绝大部分国家药监部门的认可。事实上，曾经担任过美国FDA 仿制药司副司长的华裔科学家余煊强博士甚至亲自来中国和同行们进行过交流，介绍了美国仿制药法规制定的先进经验。
在他看来，美国仿制药市场准入的法规路径是基于两个假设而制定出来的：第一，生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。全世界仿制药的质量监控体系正是在这两个假设的基础上建立起来的。
前文提到，生物等效性试验研究的是原料药在人体血液中的行为过程。这项试验通常是在专业的I 期临床研究病房中开展，而血药浓度的检测则是在生物分析实验室中进行，二者均需遵循相关的专业指导原则。一般情况下，主持试验的医生会挑选18 - 24名左右的青壮年健康男性志愿者，让他们在专业指导下服用参比药，然后每隔一段时间抽血，检测药品的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线。
等到药物成分从志愿者体内全部清除出去后，再让他们服用仿制药，画出第二条药时曲线。如果两条曲线的药代动力学参数（主要是峰值和总面积）的几何均值比的90% 置信区间落在80% 至125% 之间，就认为两者是生物等效的，可以相互替代。
换个简单通俗的说法：如果一种仿制药的有效成分在志愿者血液中的表现与原研药的差别在20% 以内，就可以认为这种仿制药是安全有效的，临床上能够替代原研药。影响药品在血液中表现的原因除了原料药本身的纯度、浓度和晶型外，更重要的是辅料的质量和制剂的生产工艺。
原料药必须首先和辅料混合，并通过一系列工艺流程被压制成固体片剂（或装入胶囊），才能变为病人直接口服的药片。这个过程也是制药行业之所以被视为高技术产业核心所在的原因，因为药品在流通过程中必须经得起物理挤压和化学降解，进入人体后又必须适时地崩解和释放，这里的科技含量是很高的，差一点都不行。
具体说，当一片药被吞进肚里后，首先要在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来，与假药没有区别。但如果这个过程太快，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，血清浓度的峰值过高，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。
“制药过程很像蒸馒头，你可以买到和人家同样牌子的面粉，但如果酵母用得不对，水质出了问题，或者操作时有哪一步搞错了，最后很可能蒸出一笼死面疙瘩。所以说，评价馒头的好坏，不仅要看面粉质量好不好，更要用舌头尝味道。”谢沐风对本刊记者说，“同理，评价药的好坏，不能光看有效成分是否用对了，还要看它能否被人体吸收，这就需要一套可靠而又高效的检测手段。”
生物等效性试验就是大家公认的检测手段，但这个试验需要志愿者，又贵又麻烦。有人提出可以在烧杯里模拟药品在人体内的行为，这就是体外溶出试验。日本人在这方面做得很深入，谢沐风去日本进修了半年，把这套方法学了回来，从此他便积极地在国内宣传体外溶出试验，是国内“溶出派”的代表人物。
简单说， 体外溶出试验就是在37℃的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，与原研药做对比。2002 版的《药品注册管理办法》虽然要求药厂做体外溶出试验，但只要求做一条曲线、一个时间点就够了。日本则要求至少4 条曲线，通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度来模拟消化能力差别很大的患者体内的环境，以便让仿制药能够满足所有病人的需要。
“溶出曲线是仿制药质量监控的核心技术，牵一发而动全身。如果溶出曲线做到位了，那么仿制药的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研药一样了。”谢沐风对本刊记者说，“生产制剂的药厂要想让4 条溶出曲线都达标，就必须对制剂生产的各个要素，包括原料药、辅料、设备、人员素质和工艺流程等等方面都进行深入研究，才能保证每个批次的药品质量都维持在一个较为恒定的标准曲线之上。”
北京协和医院药剂科主任梅丹曾经测量过国内14 家企业生产的盐酸二甲双胍片的溶出曲线，发现差别巨大，有的品种在20 分钟时就几乎全部溶解了，但有的品种在50 分钟后仍然只溶解了不到30%，溶出曲线的性状也千差万别，有的平缓，有的陡直，说明这些药片在人体内的行为非常不统一，这就是为什么同一个品种的药疗效会有如此大差别的原因，有的像原研药一样好，有的则几乎被原封不动地排出体外，等于啥也没吃。
但是，有的药厂即使做了4 条溶出曲线，生产出来的仿制药质量还是不过关，原因在于他们所使用的参比制剂不是原研药，而是已上市的其他国产仿制药。“造成这个现象的一个原因是，当年中国进口药品非常困难，原研药根本进不来，中国药企没办法，只能拿仿制药当参比制剂。”
一位不愿透露姓名的医药行业资深人士对本刊记者说，“另一个原因则是民族主义在作怪，一些前药监局官员不愿意把外国企业的专利药当成黄金标准，宁可自己凭感觉制定所谓的‘国家标准’，强调‘中国特色’。岂知人家的专利药是经过临床试验检验后证明有效的，这是个纯粹的科学问题，和民族主义没有关系。”