图10. 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.04.005。
2018年4月，Malcolm A. Martin团队在给两种强有力的HIV广谱中和抗体引入基因突变后，研究人员制备了两种分别叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的静脉注射型抗体。单次注射每种抗体都可以在长达37周的时间里保护2组（每组6只）每周暴露于猿-人类免疫缺陷病毒（SHIV）的猴子免受感染，而不接受抗体治疗的猴子三周后就感染HIV[22]。
2018年3月，Guochun Jiang等人首次鉴定出酶ACSS2驱动的组蛋白巴豆酰化修饰可逆转HIV潜伏，促进这种病毒发生转录[23]。这也表明组蛋白的去巴豆酰化也是HIV潜伏的表观遗传标志物。因此增加组蛋白的巴豆酰化修饰或许能与抗HIV潜伏的药物（比如蛋白激酶C激动剂PEP005和HDAC抑制剂伏立诺他）一起协同作用来抵御HIV的感染。
2018年2月，Ryan P. McNamara等人发现发现HIV可以使用外泌体将病毒蛋白Nef分泌到细胞外[24]。他们认为外泌体运输Nef可能是这种病毒加快AIDS进展的机制之一。
2018年2月，Xilin Wu等人开发出一种新型的单基因编码的串联广谱中和性抗体，名为“BiIA-SG”，其能够实现一石二鸟的目的：通过结合到宿主蛋白CD4上，BiIA-SG就能从战略上攻击入侵免疫细胞的HIV-1从而保护CD4+ T细胞免受感染，因此它不仅能够有效抵御124种遗传多样性的HIV-1毒株，还能够有效抑制这种病毒在人源化小鼠体内的活性[25]。BiIA-SG有望作为一种新型通用型的抗体药物来有效预防HIV-1的感染。
图11. BiIA-SG示意图，图片来自Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI96764。
2018年1月，Szu-Han Huang等人发现潜伏的HIV病毒库（latent HIV reservoir）对CD8+ T细胞表现出抵抗性，其中作为一种白细胞，CD8+ T细胞的主要功能是杀死被感染的细胞[26]。不过，导致对CD8+ T细胞产生抵抗力的原因仍然是未知的。
2018年1月，Guido Silvestri团队揭示在西非发现的一种被称作乌白眉猴（sooty mangabey）的猴类物种在遭受猿猴免疫缺损病毒（SIV）感染但不会产生类似于艾滋病的疾病。作为SIV的天然宿主，乌白眉猴不会患上艾滋病样疾病的原因有二：存在于免疫细胞表面上的称作ICAM2的粘附分子在乌白眉猴中是没有功能的，而且ICAM2基因的缺失似乎仅在乌白眉猴中发生，而在SIV的其他天然宿主或其他灵长类动物（如狒狒和猕猴）中则没有发生；乌白眉猴的TLR4（toll样受体4）蛋白发生改变，这会破坏它的活性，活性较低的TLR4形式可能会减少由SIV感染引起的免疫激活[27]。鉴于现有遗传分析表明人类的HIV感染是通过非人灵长类动物（包括黑猩猩和乌白眉猴）之间的多次跨物种传播SIV而产生的，理解乌白眉猴尽管遭受SIV感染而不会产生艾滋病样疾病的机制将有助于揭示HIV致病机制。
图12. 乌白眉猴，图片来自Yerkes National Primate Research Center, Emory University。
2018年1月，Shalley N. Kudalkar等人利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物，其代表物为化合物I：naphthyl catechol phenyl ether，随后对化合物I进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用，并且改善药物样的特性[28]。在人源化的小鼠中，化合物I能够抑制HIV到小鼠血液中无法检测到的水平，同时还能保护宿主免疫细胞免受感染。
2018年1月，Cheng-ting Tsai等人开发出的一种方便而又可靠的新型唾液HIV抗体测试方法，即凝集PCR抗体检测（Antibody Detection by Agglutination–PCR, ADAP）。这种方法的关键在于抗体的一个关键特征---它们有两个臂，每个臂都很容易地结合到HIV病毒上。他们获取HIV抗原（如p24, gp41或gp120），将它附着到一条单链DNA（ssDNA）片段上，形成HIV抗原-ssDNA偶联物。随后，他们将这种偶联物加入到唾液样本中。如果这种样本含有HIV抗体，那么它们的两个臂就会抓住HIV抗原-ssDNA偶联物，然而在DNA连接酶和桥接寡核苷酸的存在下，形成全长的双链DNA片段，接着利用实时定量PCR扩增DNA含量，从而就可检测样本中的HIV抗体浓度[29]。
图13. 凝集PCR抗体检测示意图，图片来自PNAS, doi:10.1073/pnas.1711004115。
2018年1月，R Scott McClelland等人利用多年来在六个非洲国家收集的数据，查明7种细菌物种当高浓度地存在于女性的阴道时，可能会显著增加她们感染上HIV的风险[30]。这7种细菌物种是1型和2型微单胞菌、不解糖卟啉孪生球菌（Gemella asaccharolytica）、人型支原体（Mycoplasma hominis）、纤毛菌（Leptotrichia/Sneathia）、1型孪生菌（Eggerthella species Type 1）和阴道巨型球菌（vaginal Megasphaera）。在这7种细菌物种中，最为显著的是1型微单胞菌（Parvimonas Type 1），它是一种常见的并不特别令人担忧的细菌。不过，这些研究人员发现，那些携带着高浓度的1型微单胞菌的女性要比那些没有携带着高浓度的的1型微单胞菌的女性有更高的几率（为后者的1～4.6倍）感染上HIV。
其实，科学家们针对HIV领域的研究不胜枚举，以上罗列的仅是其中的一小部分。当然，其中的一些涉及HIV的研究仅局限在细胞模型和动物模型上，或者虽然已开展人体临床试验，但是仍然停留在I期或II期临床试验阶段，参与临床试验的患者人数仍然偏少，仍需通过招募更多的患者人数来开展III期临床试验。因此，最终能否得到各国监管机构的批准，仍是未知数。不过，2018年也有多种药物被批准用来治疗HIV感染，比如吉利德公司新药Biktarvy被美国FDA批准用于治疗HIV-1感染，推荐剂量是每日餐前获餐后口服一次；中裕新药（TaiMed Biologics）的Trogarzo（ibalizumab-uiyk）作为一种全新的抗逆转录病毒疗法被FDA批准用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人HIV感染者；作为前沿生物自主研发的全球第一个长效HIV-1融合抑制剂、中国第一个原创抗艾新药，艾可宁（注射用艾博韦泰）被中国CFDA批准上市，此外绥美凯（化学名：多替阿巴拉米片）、捷扶康（化学名：艾考恩丙替片）、恩临（化学名：利匹韦林片）和普泽力（化学名：达芦那韦考比司他片）也先后在中国上市；迈兰公司开发的Symfi、Symfi Lo和Cimduo被美国FDA批准上市等等。唯一不足的是，这些药物都无法根治HIV感染。在未来，科学家们将从病理学、分子生物学、基因、蛋白和组学等不同角度深入探究HIV感染机制，人们最终有朝一日能够治愈HIV感染。（生物谷 Bioon.com）
参考文献：
1.EP Gelmann et al. Proviral DNA of a retrovirus, human T-cell leukemia virus, in two patients with AIDS. Science, 20 May 1983, 220(4599):862-865, doi:10.1126/science.6601822.
2.RC Gallo et al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 20 May 1983, 220(4599):865-867, doi:10.1126/science.6601823.
3.F Barre-Sinoussi et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 20 May 1983, 220(4599):868-871, doi:10.1126/science.6189183.
4.Gero Hütter et al. Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. NEJM, 12 February 2009, 360(7):692-698, doi:10.1056/NEJMoa0802905.
5. New UNAIDS report shows that 75% of all people living with HIV know their HIV status.
6.Benni Vargas et al. Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, DOI: 10.1128/AAC.01744-18.
7.Joakim Esbjörnsson et al. Long-term follow-up of HIV-2-related AIDS and mortality in Guinea-Bissau: a prospective open cohort study. Lancet HIV, Published Online: 01 Nov 2018, doi:10.1016/S2352-3018(18)30254-6.
8.Linling He et al. HIV-1 vaccine design through minimizing envelope metastability, Science Advances (2018). DOI: 10.1126/sciadv.aau6769.
9.M. Uzzan el al. Anti-a4ß7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1–infected individuals. Science Translational Medicine (2018), doi:10.1126/scitranslmed.aau4711.
10.Erica N. Borducchi et al. Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys. Nature, Published Online: 03 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0600-6.
11.Mohamed Shehata Draz et al. DNA engineered micromotors powered by metal nanoparticles for motion based cellphone diagnostics. Nature Communications, Published Online: 16 October 2018, doi:10.1038/s41467-018-06727-8.
12.Pilar Mendoza et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature, 27 Sep 2018, 561(7724):479–484, doi:10.1038/s41586-018-0531-2.
13.Yotam Bar-On et al. Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals. Nature Medicine, Published Online: 26 September 2018, doi:10.1038/s41591-018-0186-4.
14.Julia A. Sung et al. HIV-Specific, Ex Vivo Expanded T Cell Therapy: Feasibility, Safety, and Efficacy in ART-Suppressed HIV-Infected Individuals. Molecular Therapy, Published Online: 21 September 2018, doi:10.1016/j.ymthe.2018.08.015.
15.Robert A. Dick, Kaneil K. Zadrozny, Chaoyi Xu et al. Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0396-4.
16.Brinda Emu et al. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1. New England Journal of Medicine, August 16, 2018, 379:645-654, doi:10.1056/NEJMoa1711460.
17.Dan H Barouch et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). The Lancet, Published online: 06 July 2018, doi:10.1016/S0140-6736(18)31364-3.
18.Jenna B. Honeycutt et al. T cells establish and maintain CNS viral infection in HIV-infected humanized mice. Journal of Clinical Investigation, Published online:June 4, 2018, doi:10.1172/JCI98968.
19.Kai Xu et al. Epitope-based vaccine design yields fusion peptide-directed antibodies that neutralize diverse strains of HIV-1. Nature Medicine, Published online:04 June 2018, doi:10.1038/s41591-018-0042-6.
20.Lijuan Yin et al. CRISPR/Cas9 Inhibits Multiple Steps of HIV-1 Infection. Human Gene Therapy, Published Online: 9 May 2018, doi:10.1089/hum.2018.018.
21.Maike M.K. Hansen et al. A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization. Cell, Published online:May 10, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.04.005.
22.Rajeev Gautam et al. A single injection of crystallizable fragment domain–modified antibodies elicits durable protection from SHIV infection, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0001-2.
23.Guochun Jiang et al. HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation. J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):1190-1198. doi: 10.1172/JCI98071.
24.Ryan P. McNamara et al. Nef Secretion into Extracellular Vesicles or Exosomes Is Conserved across Human and Simian Immunodeficiency Viruses, mBio (2018). DOI: 10.1128/mBio.02344-17.
25.Xilin Wu et al. Tandem bispecific neutralizing antibody eliminates HIV-1 infection in humanized mice. Journal of Clinical Investigation (2018), doi:10.1172/JCI96764.
26.Szu-Han Huang et al. Latent HIV reservoirs exhibit inherent resistance to elimination by CD8+ T cells. Journal of Clinical Investigation, First published January 22, 2018, doi:10.1172/JCI97555.
27.David Palesch, Steven E. Bosinger, Gregory K. Tharp et al. Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host. Nature, 04 January 2018, 553:77–81, doi:10.1038/nature25140.
28.Shalley N. Kudalkar et al. From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection. PNAS, 23 January 2018, 115(4):802-811, doi:10.1073/pnas.1717932115.
29.Cheng-ting Tsai et al. Antibody detection by agglutination–PCR (ADAP) enables early diagnosis of HIV infection by oral fluid analysis. PNAS, Published online: January 22, 2018, doi:10.1073/pnas.1711004115.
30.R Scott McClelland et al. Evaluation of the association between the concentrations of key vaginal bacteria and the increased risk of HIV acquisition in African women from five cohorts: a nested case-control study. Lancet Infectious Diseases, Published online: 25 January 2018, doi:10.1016/S1473-3099(18)30058-6.
