1. 倒摩尔定律和生产力危机
近几十年来，新药研发中涉及到的几乎所有重要技术，其效率均得到指数级的提升。鉴定新靶点的DNA测序速度比70年代快了十亿倍；组合化学使化学家每年合成的分子数比80年代增加800倍；蛋白质三维结构的计算比50年前花费的时间少了三个数量级。
鉴于此，药物研发的生产力本该处于历史最高点。
但令行业尴尬的现实是，同一时期，药物研发却面临着严重的“生产力危机”：候选药物在临床试验中比70年代失败的可能性更大；1950~2010期间，获批一个新药的研发费用每9年翻一番，这一趋势在60年间非常稳定......新药开发的这一困境，被称之为“倒摩尔定律”（Eroom’s Law，摩尔定律的倒序拼写，摩尔定律指电脑芯片的性能每隔18个月翻1倍，价格降一半）。
90年代开始，就有学者不断提出倒摩尔定律的可能解释，大致分为三个猜测：
（1）低垂果实假设 ：以前发现的药都是容易被发现的，剩下的就难了；
（2）监管障碍假设：“反应停”事件后，监管机构对于新药申报的要求不断增高，造成一定障碍；
（3）研发模式问题。前两个无论是否是客观事实，都是难以改变的。
那么，研发模式问题到底出在哪？
2. “流水线工厂”的覆车之鉴
随着80、90年代的高通量筛选和组合化学的发展，以及各种“组学”可以带来大量新靶点的观点，制药企业掀起一股风潮——向 “工业流水线”的研发模式转变。这一时期，成熟而高效的汽车工业践行的一些管理策略，例如丰田的“精益六西格玛”方法，似乎给了制药工业一丝灵感。许多公司着手通过类似的策略，提高药物发现的效率。
这些研发管理策略的核心点，大致包括：严格的阶段分工、整体流程优化、缩短周期、控制变异、消除延误等。然而，这种发展策略是否真的适合于新药研发么？且看以下几个悖论：
2.1 里程碑目标悖论
由于研发过程被严格的拆分成不同阶段，设置阶段内达到某个里程碑的目标数，似乎是效率管理最直接的方式。这种模式背后的理论基础相当粗暴：如果每10个进入临床试验的项目有一个会成功，那么将进入临床试验的候选药物增加一倍，最终就会得到2个上市的药物。
值得注意的是，这背后可能藏着一个难堪事实：是为了达到里程碑目标，研发人员和管理层不可避免的需要考虑满足配额，将一些并不好的项目带到下一个研发阶段。这种求“量”的驱动模式，实际上损害了研发管线的质量和可持续性。
2.2 并行任务悖论
90年代另一个重要的风潮，是将研发的每个阶段分解为几个并行的任务，力求缩短每个周期。一来，可以期望通过缩短整个周期，二来，最大限度地延长专利保护期限。
实际上，并行任务的开展，严重损害了每个阶段进行快速决策的机会。这不仅增加了无意义的研发活动，也让终止一个不成功的分子花费的时间更长。有明确的数据表明，对于高风险、高流失率的研发行业，循序的策略在实际上比并行任务有更多的优势。
2.3 Back-up悖论
为了避免后期可能的失败，研发人员往往会为一个候选药物准备几个结构类似的Back-up，避免从头再来而耗费更长的时间。
实际上，目前的数据显示，Back-up的策略基本上对于成功率没有任何帮助，反而耗费资源。由于Back-up与候选药物具有类似的结构、相同的机理、差不多的PK，所以基本上是一死死一窝。
2.4 覆车之鉴
2.4.1 “创新工作室”还是“流水线工厂”？
流水线研发模式在药物研发的实践中被屡屡质疑中，越来越多的机构意识到，药物研发有其特殊的规律，需要找寻适用于药物研发自身的模式。例如，研发一个新型汽车，百公里油耗降低0.5就可定义为成功，而新药研发的结果往往是“0”或“100”。
如果把研发生产率分为两方面：效率（每个阶段的时间和成本）和效能（质量和成功的可能性），那么很明显，“工业化”的研发模式只解决了前者（效率），却有可能拖累后者（效能）。流水线模式更适用于可预期、可控制的研发活动，而对于药物研发，反思、偶然的发现、创造力都是重要的因素。这两种研发模式也被区分为“流水线工厂”和“创新工作室”，其驱动力分别是过程控制和创造力。
2.4.2 理性改革和模式转变
过去的十几年，药物研发的模式开始有了一些探索性的尝试，并逐渐转变成了重要的策略。研发生产力下降的一个关键因素，是在II期和III期临床研究中极高的流失率。
提高研发效率的根本，是将研发资源分配给最有可能成功的药物上面。直至不好的项目在下一个阶段失败前，都会占用大量的研发资源，阻塞研发管线。
基于此，“快杀”策略被看做是提高研发生产力的灵丹妙药。失败的越早，越省时间和资源。同一时期，转化医学的概念真正被纳入到新药研发的词库中。利用转化医学的方法，串联疾病的生物学基础、临床前数据、生物标志物和临床研究，科学的甄别好的项目，被认是重要的策略。
3. 制药巨头的兵器
3.1 Lilly：Chorus模型 4 原则（4原则）
礼来可能是这场启蒙运动第一个行动者。2002年，礼来秘密的成立了被称作Chorus的部门，团队极小，行事低调，寄希望于Chorus可以自由地开发出一种截然不同的转化和早期临床研究策略。
Chorus成立后的一个首要任务，就是快速、低成本地判断研发管线中的候选药物的优先权问题。Chorus的一个重要工具，是“精简的概念验证试验（L2POC）”，即用最低的成本，尽可能早的发现最大的潜在风险。
Chorus的基本逻辑是：如果一个项目靶点明确，并认为成功的可能性高，那么可以采用传统的研发模式步步递进；如果成功的可能性低，则应该尽早的设计L2POC实验，判断风险，减低投入。虽然经过了十多年的发展，Chorus的行事原则在一直保持不变：
（1）利用“杀手实验”尽早处理对不确定性影响最大的因素；
（2）公正的对待研发项目，避免因为利益纠葛、市值管理和资本市场预期等导致的项目强行上马；
（3）直至候选物的关键风险解除前，推迟下游阶段的研发活动，限制所谓的并行进展；
（4）组织扁平化，避免层次汇报造成的拖延和官僚扯皮。允许研究人员在外包上有独立签署合同的权利。
