二甲双胍是世界上使用最广泛的2型糖尿病口服药物之一。近年来的研究发现，它不但能够治疗糖尿病，而且在抗癌、抗衰老，以及治疗代谢类疾病方面也可能起到重要的作用，因而被誉为“神药”。最近，一篇讲述二甲双胍降解PD-L1的文章在朋友圈“火了”——文章表明这款“神药”还可能增强免疫疗法的效果，为“神药”再添一个案例。
在今天的这篇文章中，我们将对2018年二甲双胍的重要研究做一些盘点，看看这款神药还有什么神奇的功能。
逆转认知障碍
慢性疼痛患者经常会产生与疼痛相关的认知障碍，即便他们使用常用的止痛药，认知障碍仍然会产生。大脑额叶皮层有很强的可塑性，它因为疼痛产生的适应性改变可能是产生这些认知障碍的原因。目前，已有的医疗方法还未能圆满解决因疼痛而产生的认知障碍问题。德州大学达拉斯分校（University of Texas at Dallas）的研究人员建立了一个模拟与疼痛相关的认知障碍的小鼠模型。他们利用这一模型对多种药物的疗效进行了检测。实验结果表明使用200毫克／公斤体重的二甲双胍治疗小鼠7天可以完全逆转因疼痛而产生的认知障碍。而治疗神经痛和癫痫的加巴喷丁（gabapentin）却没有这样的疗效。这意味着二甲双胍可以老药新用，治疗神经痛患者的认知障碍。
相关论文：Shiers, et al., (2018). Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin. Journal of Neuroscience, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0713-18.2018
协助戒烟
吸烟是导致可预防的疾病和死亡的首要原因，但是大多数吸烟的人却很难戒烟，原因是戒烟时会产生很强的尼古丁戒断反应。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员发现，长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活，而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时，他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。
相关论文：Brynildsen, et al., (2018). Activation of AMPK by metformin improves withdrawal signs precipitated by nicotine withdrawal. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1707047115
逆转肺纤维化
纤维化是一种可能在多种器官中产生的对组织损伤的异常修复反应。而细胞的新陈代谢能够调控因为受伤而产生的组织修复和重组反应。AMPK是调节细胞新陈代谢的关键性调控因子，它可以将新陈代谢从合成代谢转变为分解代谢。美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的研究人员发现，在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，纤维化组织的AMPK活性降低，而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。
相关论文：Rangarajan, et al., (2018). Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-018-0087-6
缓解衰老
二甲双胍在动物模型中能够延长动物的寿命，但是它对人类细胞的影响却还未得到澄清。中国科学院生物物理研究所的研究人员发现，使用低剂量的二甲双胍能够延长人类成纤维细胞和间充质干细胞的寿命，延缓细胞衰老的发生。进一步研究发现当细胞衰老时，谷胱甘肽过氧化物酶7（glutathione peroxidase 7, GPx7）的表达水平下降。而GPx7缺失会导致细胞提前进入细胞衰老期。二甲双胍通过提高细胞核中Nrf2转录因子的水平，导致GPX7基因的表达量增加，从而提高内质网中的GPx7蛋白水平。二甲双胍-Nrf2-GPx7信号通路在线虫模型中也能够延缓衰老的发生。这项研究阐明了二甲双胍延缓人类细胞衰老的机制。
相关论文：Fang, et al., (2018). Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7. Aging Cell, https://doi.org/10.1111/acel.12765
饿死肝癌
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）细胞与普通肝细胞在新陈代谢上有明显区别。他们表达高亲和力己糖激酶（HK2）并且抑制葡萄糖激酶（GCK）的活性。这一葡萄糖的新陈代谢特点可以被用来有选择性地靶向HCC细胞。伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois at Chicago）的研究人员试图通过抑制HK2的活性限制葡萄糖降解，从而饿死HCC细胞，但是他们发现HK2抑制剂对阻止肿瘤细胞增生方面的效果并不明显。原来HCC细胞对HK2抑制会产生适应性反应，它们会增强葡萄糖的氧化磷酸化。而当研究人员同时使用二甲双胍抑制这一适应性反应时，这种组合疗法能够显著增加细胞死亡并且抑制肿瘤增生。这项研究表明，HK2抑制剂和二甲双胍的组合疗法可能成为治疗HCC的有效策略。
相关论文：DeWaal, et al., (2018). Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin. Nature Communication. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02733-4
