法国制药巨头赛诺菲纳米抗体药物Cablivi（caplacizumab）近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧盟委员会（EC）已批准该药物用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）成人患者的治疗。此次批准，使Cablivi成为全球获批的首个纳米抗体药物，同时也是首个专门治疗aTTP的药物。在美国方面，Cablivi已被授予快速通道地位，目前FDA正在对其进行优先审查，并将于2019年2月6日做出最终审查决定。
aTTP是一种危及生命的、基于自身免疫的凝血障碍，特征是遍布全身的小血管中形成大量的血凝块，导致严重的血小板减少症（血小板计数极低）、微血管病变性溶血性贫血（因溶血性破坏导致红细胞损失）、组织缺血（部分机体血液供应受限）和广泛的器官损害，尤其是大脑和心脏。尽管接受目前的标准护理方案，包括每日一次的血浆置换术（PEX）和免疫抑制疗法，但患者仍面临着高风险的血栓并发症、复发和死亡，aTTP发作仍与高达20%的死亡率相关，大多数死亡发生在诊断后30天内。
Cablivi的活性药物成分为caplacizumab，这是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，于2009年在美国和欧盟被授予孤儿药地位。caplacizumab能够阻断超大vWF多聚体（ULvWF）与血小板的相互作用，因此针对血小板聚集和随后发生的微小血凝块（microclot）的形成和积累具有立竿见影的效果。在aTTP患者中，这种微小血凝块能导致严重的血小板减少症、组织缺血和器官功能障碍。药物的这种瞬间效应（immediate effect，即瞬间见效）在拆解潜在疾病进程的同时，还能够保护aTTP患者出现疾病临床表现。
Cablivi获批是基于一项II期临床研究TITAN和一项III期临床研究HERCULES的数据。这些研究共入组了220例aTTP成人患者，证实了Cablivi联合标准护理方案（每次一次PEX和免疫抑制疗法）治疗aTTP的疗效和安全性。在III期研究HERCULES中，与安慰剂+标准护理方案相比，Cablivi联合标准护理方案显著缩短了血小板计数应答时间（p＜0.01），达到了研究的主要终点。此外，在研究期间，Cablivi联合标准护理方案也显著减少了aTTP相关死亡、aTTP复发或至少一次主要血栓栓塞事件（p＜0.0001），并且使整个研究期间aTTP复发次数显著降低（p＜0.001）。重要的是，与安慰剂相比，采用Cablivi治疗使PEX的使用、重症监护病房（ICU）住院时间、医院住院时间实现了临床意义的减少。安全性方面，在临床研究中，Cablivi表现出了符合其作用机制的安全性。最常见的不良反应为鼻出血、头痛和牙龈出血。两项研究中，Cablivi治疗组在用药治疗期间没有发生死亡报告，而安慰剂组在这两项研究中分别发生了2例、3例死亡报告。
英国伦敦大学学院医院血液学教授Marie Scully评论称，aTTP是一种毁灭性的疾病，许多患者接受现行标准护理仍然有发生急性血栓并发症的风险，包括中风和心脏病发作、疾病复发、缺乏治疗反应及死亡。鉴于Cablivi可以显著缩短血小板计数正常化的时间，并诱导临床意义的复发减少，该药获批将为欧洲接受标准护理方案的aTTP患者群体提供一种重要的补充。
Cablivi：$48亿收购案的核心资产之一，将成为一款“改变游戏规则”的产品
Cablivi由比利时生物技术公司Ablynx研制，该公司是纳米抗体领域的全球领导者。今年1月底，赛诺菲豪掷48亿美元收购Ablynx，获得了核心产品Cablivi以及呼吸道合胞病毒（RSV）纳米抗体ALX-0171，同时还获得了Ablynx公司极具潜力的纳米抗体平台，其管线中包括8个进入临床阶段的新药及45个临床前的新药候选物，横跨多个治疗领域，包括血液学、炎症、传染病、自身免疫性疾病、肿瘤学以及免疫肿瘤学等。
此次收购也反映了自2011年以201亿美元收购健赞以来，赛诺菲对罕见病和生物大分子类药物的持续看好，尤其是拓展血液病、血液肿瘤学方面产品管线的决心；Ablynx纳米技术平台所衍生出的众多候选药物将能够帮助赛诺菲补充其临床管线资产。
Cablivi是赛诺菲加大罕见病特别是罕见血液病投资方面收获的首个新产品。今年早些时候，赛诺菲还斥资116亿美元收购了Bioverativ，为该公司新增了2款已上市的血友病药物以及一系列血液疾病管线资产，包括基因组编辑疗法和基因疗法。
目前，赛诺菲方面还没有透露Cablivi的价格，但华尔街著名投资银行杰富瑞（Jefferies）分析师之前已经指出，如果价格调整得当，Cablivi在aTTP治疗方面将成为一款“改变游戏规则”的产品，年销售额将超过5亿美元。在收购之前，Ablynx曾预测Cablivi的峰值销售有望达到10亿美元。据赛诺菲估计，横跨美国、欧盟、日本三大医药市场，大约有7500例aTTP患者，该公司已计划今年晚些时候在首个欧盟国家（可能是德国）推出Cablivi。
赛诺菲旗下罕见病单元赛诺菲健赞执行副总裁兼负责人Bill Sibold表示，Cablivi的获批为确诊为aTTP的患者带来了新的希望。到目前为止，这类患者面临着一种治疗选择极其有限且非常难治的疾病。此次批准也是我们朝着成为行业领先罕见血液病公司目标所迈出的重要一步，很高兴有机会继续扩大罕见血液病业务，并帮助许多患有严重疾病的患者。（新浪医药编译/newborn）
