“基因组变异数据库”（database of genomic variants, DGV）对已经被报道的CNV 进行了收录和数据整理。DGV中所有CNV 所覆盖的基因组片段占人类基因组的29.7%。某些CNV会导致疾病，但也可以作为一种遗传多态性存在于基因组上。除了和多毛症、佩梅病等罕见疾病以及单基因疾病相关，CNV也与复杂疾病也相关，比如对艾滋病病毒易感性、神经退行性疾病、智障与孤独症、慢性消化系统疾病和自身免疫性疾病。相关研究有望促进对相关人类疾病的发病机制认识，指导疾病的分子诊断和新的治疗手段开发。
▲图片来源：张锋课题组
Q：您在CNV领域的研究有不少重要发现，包括阐明DNA次级结构、低速率复制等因素诱发CNV突变的分子机制等等。请您介绍一下相关成果。
张锋教授：人类基因组上大量CNV可以产生在DNA复制和重组阶段。基于DNA错误复制的机制涉及复制叉停滞与模板交换（fork stalling and template switching, FoSTeS）模型，即DNA复制叉停滞时，滞后链可从模板上脱落，通过微同源序列转到邻近复制叉上重新开始合成DNA。另一类CNV则发生在DNA重组阶段，包括非等位同源重组和非同源末端连接等。
我们的团队多年来从DNA一维序列角度、二维次级发卡结构角度、染色体重组的三维空间结构角度，以及DNA复制的动态层面，都解析了CNV发生的相关机制。我们发现某些基因位点特别容易发生突变，即所谓的重组热点，而一维、二维、三维和动态四个层面都会有特定原因诱导突变，相关的研究作为系列论文发表在《Human Molecular Genetics》杂志上。
另外由于基因芯片的技术限制，某些CNV重排结构和断点序列解析还有很多困难，我们的团队研发了一种全新的CNV分析技术——ALN-walking，可以将CNV及其结构解析到单个碱基的水平，并发现临床分子诊断用基因芯片无法检测到的特殊CNV突变。今年我们利用该技术与美国Baylor医学院James R. Lupski院士合作，参与人类胚胎发育早期的基因组变异研究项目，挖掘出胚胎发育早期CNV突变与出生缺陷的紧密联系，相关的研究成果也发表在Cell杂志。
▲图片来源：张锋课题组
全情投入，对科研最好的致敬
Q：虽然您现在有很多研究项目都需要和临床机构进行紧密合作，但是您仍然始终坚持基础科研的力度。多年的学术研究过程中，您有哪些特别的心得感触？
张锋教授：不少基础科学的研究成果在短期内很难产生临床转化的直接价值，但是许多年之后会慢慢展示它的意义和贡献。比如我现在专攻的CNV发生机制与致病研究，即使在遗传学领域也是相对小众的方向。但是我喜欢这样钻这样的牛角尖，我觉得对基础科学的信仰和探索过程中的产生的创意，正是科学家个性的形成之道。
人生的命运有许多岔路口，对于科研的专注与选择也是如此。一方面，我觉得对于既定的研究领域，需要有100%的投入，这是对科学最好的致敬。比如我的导师金力院士始终致力于通过遗传学的角度来考察探索人类的进化历史，有了很多突破性的重要发现。但另一方面，当我们发现相关领域的新问题，甚至是跨界领域的新问题，也不应当拘泥于某一课题。比如当我发现西方学者的研究成果，与中国人群的在Y染色体变异对男性不育的致病性有差异，为了回答新问题，我立足于原先的研究但转到了新的方向。所以我觉得做学者既需要钻牛角尖的执着，也要在执着与灵感之间找到平衡点，有意无意间走到另一个岔路口，有条件就努力往下走，也会有无穷多的乐趣。
▲张锋教授（右）与其学生在实验室
Q：请您谈谈个人团队研究和整个遗传学发展的方向展望。
张锋教授：CNV作为一种重要的遗传变异形式，其研究还是受到分析工具的限制，我希望以后自己的团队能够研发更多更好的分析工具。我还希望在出生缺陷领域的研究方向继续深入。之前我比较多关注Y染色体和男性不育问题，现在我们会结合女性生理疾病，来综合考虑出生缺陷问题。
另外随着各种缺陷检测力度加大，以及社会发展的格局不断变化，人工试管婴儿的辅助生殖技术越来越多被采用，然而单次试管婴儿周期的成功率仍旧不高，这其中究竟是因为体外环境的复杂性，还是受精卵结合时基因的复杂性呢？这些与生殖相关的领域还有许多未解之谜。随着二孩政策颁布以及高龄产妇越来越多，我希望能够从基因突变和遗传多样性的角度，找到更多有用的信息。