在胚胎发育、个体成长和衰老过程中，人体的所有细胞都会累积遗传变异，这种同一个体不同细胞类群遗传信息不同的现象称之为遗传嵌合现象。在正常人群中，导致嵌合现象的突变经常在体细胞中经常无害，并且仅占很小比例，除肿瘤相关突变外通常不会对突变携带者或其后带的健康状况产生严重影响。但倘若这些嵌合突变发生在精子或卵子中，则可能不仅影响突变携带者，而且影响突变携带者下一代的健康。已发表的文章报道在癫痫、孤独症等一百多种先天性疾病患儿的父母中可以检测出单基因嵌合突变【1】，但在无家族史的正常家庭中尚无法预测突变影响。了解正常人群中的父母嵌合突变种类和数目有助于评估的先天性疾病的发生，同时对临床遗传筛查、诊断和咨询有重要意义。
2021年8月12日，Cell在线发表了加州大学圣地亚哥分校、Rady儿童遗传医学研究所Joseph Gleeson实验室的杨晓旭和Martin Breuss等题为Developmental and temporal characteristics of clonal sperm mosaicism的研究长文，研究者收集了12名平均年龄20岁的年轻男性的外周血、唾液和精子样本，以及5名年龄48岁以上的中老年男性的外周血和精子样本，并对9名年轻男性进行了为期一年的精子重复取样。本文利用300x超高深度全基因组测序和最新机器学习算法首次揭示了正常成年男性精子中嵌合突变的数目、突变特性在不同年龄组别的分布特征，建立模型计算了这些突变在人群水平对先天性疾病发病的影响和对人类种群新生突变的累积作用。
研究表明每名成年男性的精子中携带约30个嵌合突变，这些突变在12个月的多次重复取样中无论突变类别还是数目都保持稳定。对这些样本的定点深度重测序表明，这些突变一半以上无法在外周血或唾液中检测到，只能通过精液检测到，表明了来源于精原干细胞的精子克隆嵌合突变的独特性。同时，这些结果也表明目前仅基于外周血的遗传检测会遗漏掉至少50%的只存在精子中的致病突变，从而在遗传诊断和遗传咨询中导致假阴性。
图1：通过收集不同年龄组的血液和精液样本，杨晓旭等发现与已知的造血干细胞的克隆增生不同，精原干细胞在不同年龄组中维持了稳定的突变模式和数量。
对比年轻男性和老年男性的外周血和精子的突变数目和类型，研究者发现这些精子嵌合突变产生于捐献者的胚胎发育时期，因此在数量和突变类型上十分相似，并且在几十年的精原干细胞复制过程中保持稳定。而造血干细胞呈现明显的克隆扩增性，导致可检测突变随男性衰老而大大增加，进一步表明精子中有维护DNA完整性和低突变率的机制，即使中老年男性的精子质量和数量降低，其克隆突变率仍维持在较低水平，与最近Nature上单分子水平的研究结果一致【2】，反映了演化上生殖细胞有维持遗传稳定性的重要功能。这些结果再次强调在中老年男性中基于外周血的后代突变来源检测可能并不准确，只有对精子的测序可以提供有效的疾病遗传来源信息。
通过模型分析，研究者发现这些稳定的精子嵌合突变携带了有关人类群体健康和人类在物种水平突变演化的重要信息。每15名健康成年男性中就有一名携带影响子代健康的嵌合致病突变，这些突变平均影响5%的精子，贡献了约的15%孤独症、先天性心脏病以及其他严重先天性疾病的遗传来源。通过对不同男性进行精子检测可以区分不同男性对子代先天性疾病的影响程度，从而预测这些先天性疾病的发生。
图2：通过突变模型计算分析，杨晓旭等推断每15名成年男性中就有一名携带潜在有害的致病克隆突变，该携带者平均5%的精子携带该突变，如果这些突变传递给后代，将导致后代罹患严重先天性疾病。精子嵌合突变可以解释约15%的孤独症和先天性心脏病的遗传来源。
本文表明精子中的稳定嵌合突变对于预测后代先天性疾病的发生有重要作用，揭示了现有基于外周血和唾液样本的遗传检测方法的局限性，对指导遗传咨询和检测以及理解突变在物种发育中的传递模式有深远意义【3】。
加州大学圣地亚哥分校、Rady儿童遗传医学研究所讲席教授Joseph Gleeson实验室招聘遗传学、神经科学、生物信息学博士后和实习生，主要方向是神经发育的遗传学和机制研究，有意者请联系jogleeson@health.ucsd.edu。科罗拉多大学医学院助理教授Martin Breuss实验室招聘生物信息学研究人员。
杨晓旭，加州大学圣地亚哥分校Joseph Gleeson实验室博士后，北京大学生物信息中心魏丽萍实验室博士，长期致力于嵌合突变研究，主要研究方向为父母嵌合突变对疾病的影响、利用嵌合突变研究人类早期胚胎发育、嵌合突变检测和验证方法开发、以及相关遗传学和生物信息学模型。
简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.024
参考文献
[1] Yang X, Yang C, Zheng X, Xiong L, Tao Y, Wang M, et al. MosaicBase: a knowledgebase of postzygotic mosaic variants in noncancer disease-related and healthy human individuals.Genomics Proteomics Bioinformatics2020;18:140-149.
[2] Abascal F, Harvey LMR, Mitchell E, Lawson ARJ, Lensing SV, Ellis P, et al. Somatic mutation landscapes at single-molecule resolution.Nature2021.
[3] Breuss MW, Yang X, Gleeson JG. Sperm mosaicism: implications for genomic diversity and disease.Trends Genet2021.
