很久很久以前，在麦子初三的时候，被坑娃的妈带去了某地方医院的妇科，趁医生还没有投来意味深长的目光之前，我赶紧解释了下只是姨妈未曾来过······医生把我妈骂了一顿：你急什么急，看别人小孩子小学六年级就来姨妈就以为全天下的小孩都这样啊，回去洗洗睡吧！
上面这段人生的插曲现在看来也许只是玩笑，但一大波视少女发育为己任的科学家们可是很严肃的对待月经初潮时间这个事情。尽管大姨妈初次来访的时间完全因人而异，然而从流行病学的角度看，这个时间又与成年后的多种疾病紧密相关。
最近，Nature Genetics发表了一篇史上最大分析月经初潮时间个体数量（约370,000名女性）的文献，发现共计有389种统计学上独立的遗传变异，揭示了有多于200个基因通过表达变化或非同义编码变异与月经初潮相关。（回复170605可下载文献，一月有效）
在这些确定的遗传变异中，许多基因在神经组织中高度表达（包括脑下垂体），同时许多与罕见发育期障碍异常基因重叠。值得注意的是，当从父本继承了印迹基因MKRN3和DLK1的低频等位基因时，青春期可能会延迟时间6-9个月的时间。
最后，使用这些确认的遗传变异位点作为青春期的标记时（孟德尔随机化方法），研究小组证明了早熟的时间与如乳腺癌和子宫内膜癌等性激素敏感癌症之间的因果效应（独立于BMI的干扰因子）。麦子不得不感慨下，姨妈来的晚顿时让我长吁了一口气啊~
以下是本文分析得出的几个重要结果：
与初潮时间（age at menarche，AAM）最为密切的基因是LIN28B，它可以编码miRNA let-7的生物过程和细胞多能性。Lin28a/b转基因小鼠的青春期发育受到改变，血糖调节过程也受到影响，表明LIN28–let-7之间的关系可能与人类早熟时间和II型糖尿病相关（已经有研究报道let-7靶基因和II型糖尿病之间的关系）。
此外，研究人员也发现了印迹基因MKRN3和DLK1和AAR之间的紧密联系。比如MKRN3就与中枢性性早熟（由于下丘脑——垂体——性腺轴功能提前启动导致的性早熟）密切相关，MKRN3与性成熟的关系主要有下面三种：
1）造成较大影响的多个罕见功能缺失突变；
2）造成很小影响的常见基因间的变异（rs530324840；
3）两个5’-UTR变体（rs184950120和rs12148769），每个等位基因可以影响半年的性成熟时间。
最后就是癌症了，许多大型研究都将BMI值和AAM作为乳腺癌的一个重要考量参数。其实，BMI更加与绝经后女性的乳腺癌风险相关，而且BMI和AAM之间的紧密联系限制了它们单独恒量各自对疾病的风险（比如胖的小女孩儿经常提前迎接姨妈的到来）。但是，本文分析发现，只存在39个AAM相关的基因位点与BMI的重叠，说明二者之间没有绝对的因果关系。
故而研究分析了在有/无BMI的影响时，AAM相关的单核苷酸多态性对乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的影响（下图出现了前列腺癌是因为作者们顺便分析了这些基因在男性中的影响，不是bug哦），结果是早熟并不会带来好的结果······不过没有BMI的影响大（所以还是注意身材，不能过度超重，不然打坏自己天生的一幅好牌）。
研究的发起人之一，剑桥大学临床医学院John Perry表示，尽管破译青春期时间的生物奥秘本身是有趣的，但我们真的想要了解的是这个时机对晚年疾病风险的影响,这些联系对未来的一些疾病诊断和治疗或许会有意想不到的帮助。
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