图片来自C. Bickel / Science Translational Medicine。
2016年3月11日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，来自挪威和美国多家研究机构的研究人员发现源自人体内一种天然蛋白的五肽片段的两种修饰物能够导致转移性卵巢癌模式动物体内的肿瘤显著缩小。这种被称作psaptide的肽激活一种直接靶向肿瘤细胞的反应，而且也在健康组织上发挥作用从而使得肿瘤微环境不适合发生转移。这些发现提示着psaptide能够作为一种大有希望的模板用于开发抵抗卵巢癌和可能其他癌症的治疗选择。相关研究结果发表在2016年3月9日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment”。论文共同第一作者是来自美国波士顿儿童医院的Suming Wang博士、Anna Blois博士和来自美国威尔康乃尔医学院的Tina El Rayes博士；论文通信作者为来自波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士。
根据美国癌症协会的统计，卵巢癌在女性癌症死因中排第五位。在扩散前，卵巢瘤在临床上经常是悄无声息的。因此，很多卵巢癌女性直到进入晚期时才被诊断出来。手术切除和利用紫杉烷和铂类抗癌药物进行化疗是最为常见的疗法，但是卵巢癌细胞经常对这些药物产生耐药性而导致晚期卵巢癌女性的治疗选择更少。
Watnick说，“我们的目标就是开发出能够治疗病人同时不会让他们的病情再次恶化的疗法。我们想发现治疗癌症病人的方法，不过这种方法并不依赖于细胞毒性药物混合物，这是因为它们具有明显的副作用。”
在过去十二年来，Watnick实验室为了实现这个目标一直试图理解和操纵肿瘤（特别是转移性肿瘤）在其中生长和繁荣兴旺的微环境。2009年，他们宣布在乳腺癌和前列腺癌模式动物中，一种被称作鞘脂激活蛋白原（prosaposin, Psap）的蛋白能够阻断肿瘤转移。Psap促进被称作单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白1（thrombospondin-1, TSP-1）。TSP-1是一种强效的抗血管生成和抗炎性的蛋白，能够让其他方面都允许的组织抵抗肿瘤转移。
2013年，通过与来自挪威卑尔根大学的Lars Akslen博士和来自威尔康乃尔医学院的Vivek Mittal博士一起合作，Watnick已证实在前列腺癌、乳腺癌和肺癌模式小鼠体内，作为Psap的一种五肽片段，psaptide完全能够触发TSP-1产生，并且能够显著地降低转移扩散。
在当前的这项研究中，Watnick、Akslen和Mittal试图确定psaptide的两种修饰版本：D-psaptide和cyclopsaptide是否能够通过TSP-1迫使转移性肿瘤萎缩。D-psaptide是通过利用右旋氨基酸（正常氨基酸的镜像，身体不能如此轻易地降解。）替换psaptide中的两个氨基酸而获得的。Cyclopsaptide是让D-psaptide发生环化而形成的。研究人员发现相比于天然的psaptide，D-psaptide和cyclopsaptide促进TSP-1释放的能力分别增加了3倍和6倍，而且在人类血浆中也更加显著地稳定。
在利用来自病人的肿瘤细胞建立的卵巢癌模式小鼠体内，研究人员测试了这两种修饰肽的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一种被称作CD36的表面标志物，该标志物也是TSP-1的受体，当被激活时，它能够促进卵巢癌细胞进入凋亡。
Watnick解释道，“重要的是，我们利用这些肽作为免疫调节剂，让它们将单核细胞变成一种运输载体将TSP-1传送到卵巢瘤中。这种策略应当不会干扰特异地抵抗肿瘤的免疫反应。”
在第一组实验中，小鼠每天接受顺铂或D-psaptide治疗长达83天。在第二组实验中，这些肿瘤被允许在更长时间内自我建立，然后每天接受顺铂或cyclopsaptide治疗，在一段较为短的时间（15天）后，仔细地研究任何残留的肿瘤。
这些实验结果是显著的。在顺铂/D-psaptide的比较中，在大约20天之前，接受顺铂治疗的小鼠体内，肿瘤萎缩了，但是在此之后，肿瘤产生耐药性，开始再次生长。相反地，在接受D-psaptide治疗的小鼠体内，到了48天时，肿瘤缩小到不能检测到的程度，而且再过了35天后实验结束时，仍然保持如此。
在顺铂/ cyclopsaptide的比较中，在15天治疗结束时，相比于接受顺铂治疗的小鼠，接受cyclopsaptide治疗的小鼠体内转移性肿瘤缩小了2.3倍。研究人员注意到在接受cyclopsaptide治疗的小鼠体内，TSP-1在肿瘤周围组织中广泛表达，相反地，在接受顺铂治疗的小鼠体内，TSP-1几乎检测不出来。最后，在接受cyclopsaptide治疗的小鼠肿瘤中，59%的肿瘤细胞发生凋亡，而在接受顺铂治疗的小鼠体内，这一数字只有11%。
归纳在一起，这项研究的数据提供大量强有力的证据支持进一步研究基于psaptide的药物。
Watnick说，“除了卵巢癌外，很多其他肿瘤也能够表达TSP-1的受体CD36。它是肿瘤细胞生长的关键受体；如果有什么区别的话，那就是当它们变得更为侵袭性时，它们表达更多的CD36。我们希望利用这一依赖性抵抗它们。”（生物谷 Bioon.com）
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Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment
doi:10.1126/scitranslmed.aad5653
Suming Wang1,2,*, Anna Blois1,2,3,*, Tina El Rayes4,5,6,*, Joyce F. Liu7,8, Michelle S. Hirsch9, Karsten Gravdal3,10, Sangeetha Palakurthi11, Diane R.Bielenberg1,2, Lars A. Akslen3,10, Ronny Drapkin8,9,†, Vivek Mittal4,5,6 and Randolph S. Watnick
The vast majority of ovarian cancer–related deaths are caused by metastatic dissemination of tumor cells, resulting in subsequent organ failure. However, despite our increased understanding of the physiological processes involved in tumor metastasis, there are no clinically approved drugs that have made a major impact in increasing the overall survival of patients with advanced, metastatic ovarian cancer. We identified prosaposin (psap) as a potent inhibitor of tumor metastasis, which acts via stimulation of p53 and the antitumorigenic protein thrombospondin-1 (TSP-1) in bone marrow–derived cells that are recruited to metastatic sites. We report that more than 97% of human serous ovarian tumors tested express CD36, the receptor that mediates the proapoptotic activity of TSP-1. Accordingly, we sought to determine whether a peptide derived from psap would be effective in treating this form of ovarian cancer. To that end, we developed a cyclic peptide with drug-like properties derived from the active sequence in psap. The cyclic psap peptide promoted tumor regression in a patient-derived tumor xenograft model of metastatic ovarian cancer. Thus, we hypothesize that a therapeutic agent based on this psap peptide would have efficacy in treating patients with metastatic ovarian cancer.
