2016年7月3日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，来自美国西北太平洋国家实验室（PNNL）和约翰霍普金斯大学（JHU）等机构的研究人员研究了169名卵巢癌患者的肿瘤蛋白质组以便鉴定她们所患肿瘤中存在的关键性蛋白。
通过将这些卵巢癌蛋白质组方面的发现与已知的这些肿瘤的基因组数据整合在一起，研究人员报道了对最为恶性的卵巢癌---浆液性卵巢癌（serous ovarian cancer）---的潜在新认识。相关研究结果于2016年6月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer”。
研究人员说，他们的发现说明了将基因组组数据和蛋白质组数据结合在一起---一种被称作蛋白质-基因组学（proteogenomics）的方法---能够提供浆液性卵巢癌的更加完整的生物学特征。
论文共同通信作者、PNNL生物医学研究部门首席科学家Karin Rodland说，“历史上，癌症被认为是基因组疾病。但是，基因组不得不在功能结果中有所反映，这就是蛋白质组数据起作用的地方，这是因为实际上是蛋白在发挥基因组的工作。”
论文共同通信作者、美国约翰霍普金斯大学病理学系病理学与肿瘤学教授Daniel W. Chan说，“将我们的数据与临床结果关联起来是最终能够预测反映患者存活结果所迈出的第一步，同时也有可能在开发精准医疗和鉴定药物介入的新靶标上提供潜在的应用。但是正如医学上的任何东西一样，临床验证将是一种漫长而又严谨的过程。”
在美国国家癌症研究所的领导下，美国科学家们合作构建癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas, TCGA），其中TCGA的目的就是绘制癌症基因突变图谱。绘制卵巢癌的基因突变图谱工作于2011年完成。在当前的这项研究中，PNNL研究小组和JHU研究小组各自研究了169种高分级浆液性卵巢癌组织样品的一部分，同时也研究了它们的基因组数据和临床数据。
JHU研究小组起初基于这些肿瘤修复受损DNA的能力而选择了其中的122种样品，并且这些样品中包括BRCA1、BRCA2和 PTEN在内的基因发生突变，其中这些突变长期以来与增加的癌症风险和病情严重性相关联。
Chan说，“我们选择研究这些样品的原因在于这些基因发生突变的患者已经正在受益于一种特定的乳腺癌治疗方案，因此如果我们能够在卵巢癌基因组和蛋白质组中发现类似的基因突变的话，那么这些患者可能也受益于同样的治疗方案。”
PNNL研究小组起初基于患者的总存活期选择了84种样品。Rodland说，“我们研究了存活期最短的和存活期最长的患者的蛋白质组数据，希望能够找出与极短的存活期、好于平均存活期或更长存活期相关联的生物学因子。”
随后，在参与美国癌症研究所的另一个项目---临床蛋白质组肿瘤分析计划（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC）---时，这两个研究小组合作开展研究。
利用基于质谱的蛋白测量和鉴定技术，这两个研究小组鉴定出这169种肿瘤样品中的9600种蛋白，并且选择研究了这些样品中常见的3586种蛋白。
超越基因组
尽管很多人知道我们的基因在癌症产生中发挥着作用，但是基因经常只是一个起始点。基因转录为RNA，然后RNA再翻译为蛋白。这些蛋白的活性存在显著差异，其中很多蛋白发生的变化影响它们的功能及其与其他蛋白之间的相互作用。
癌症（特别是高分级浆液性卵巢癌）的特征是遗传指令发生差错。一种情形是基因组的某些区域存在更多拷贝。这些所谓的拷贝数变化能够导致蛋白丰度变化。在这项新的研究中，当对已知的发生拷贝数变化的基因组区域进行比较时，研究人员发现2号、7号、20号和22号染色体的部分区域导致200多种蛋白的丰度发生变化。他们说，对这些200多种蛋白进行更加仔细的研究揭示出其中的很多蛋白参与细胞运动和免疫系统功能，其中这两种过程参与癌症恶化。
Rodland说，“将蛋白质组信息与基因组信息结合在一起能够让人们获得对卵巢癌的新认识，同时提供一种有价值的资源以便科学界能够用来提出关于这种疾病的新假设，以及治疗它的手段。”（生物谷 Bioon.com）
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Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer
Hui Zhang15, Tao Liu15, Zhen Zhang15, Samuel H. Payne15, Bai Zhang, Jason E. McDermott, Jian-Ying Zhou, Vladislav A. Petyuk, Li Chen, Debjit Ray, Shisheng Sun, Feng Yang, Lijun Chen, Jing Wang, Punit Shah, Seong Won Cha, Paul Aiyetan, Sunghee Woo, Yuan Tian, Marina A. Gritsenko, Therese R. Clauss, Caitlin Choi, Matthew E. Monroe, Stefani Thomas, Song Nie, Chaochao Wu, Ronald J. Moore, Kun-Hsing Yu, David L. Tabb, David Fenyö, Vineet Bafna, Yue Wang, Henry Rodriguez, Emily S. Boja, Tara Hiltke, Robert C. Rivers, Lori Sokoll, Heng Zhu, Ie-Ming Shih, Leslie Cope, Akhilesh Pandey, Bing Zhang, Michael P. Snyder, Douglas A. Levine, Richard D. Smith, Daniel W. Chan, Karin D. Rodland1
doi:10.1016/j.cell.2016.05.069
PMC:
PMID:
To provide a detailed analysis of the molecular components and underlying mechanisms associated with ovarian cancer, we performed a comprehensive mass-spectrometry-based proteomic characterization of 174 ovarian tumors previously analyzed by The Cancer Genome Atlas (TCGA), of which 169 were high-grade serous carcinomas (HGSCs). Integrating our proteomic measurements with the genomic data yielded a number of insights into disease, such as how different copy-number alternations influence the proteome, the proteins associated with chromosomal instability, the sets of signaling pathways that diverse genome rearrangements converge on, and the ones most associated with short overall survival. Specific protein acetylations associated with homologous recombination deficiency suggest a potential means for stratifying patients for therapy. In addition to providing a valuable resource, these findings provide a view of how the somatic genome drives the cancer proteome and associations between protein and post-translational modification levels and clinical outcomes in HGSC.
