“中枢神经系统损伤之后，是否拥有和皮肤、骨骼一样的再生和修复能力?经典教科书告诉我们神经是不可再生的，但是在实际工作中，一部分病人遭受重大神经创伤之后，通过手术和康复锻炼，却能够逐步恢复到接近正常的神经功能状态。”这是华山医院院长毛颖教授，今天在“对话大脑”院士论坛第二期的开场提问。苏国辉院士和Rusty Gage教授围绕这一提问，与线上线下近5万名观众进行了分享和交流。
这一论坛由天桥脑科学研究院(Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI)与中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会共同主办。TCCI创始人陈天桥说，推出“对话大脑”论坛，是希望倡导一种“打破砂锅问到底”的科学精神，让青年科学家追问国际大咖，让非专业人士追问科学家，吸引更多的科学家共同探索脑科学的边界，吸引更多的公众共同关心和支持脑科学。论坛主持人毛颖教授介绍，这一论坛将长期举办，至少每季度一次，做成永不落幕的脑科学高端国际学术交流和科普讲座，不仅吸引业内人士，也要吸引对脑科学感兴趣、受过良好教育的非专业人士。
在第二期论坛上，中国科学院院士、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院院长、香港大学医学院讲座教授苏国辉，索尔克生物研究所所长、遗传实验室教授Rusty Gage分别做了精彩的分享。苏国辉院士被誉为“世界视神经再生研究的先驱者”，他是第一位证明了“成年哺乳动物的视网膜节细胞可以实现再生”的科学家。Rusty Gage教授专注于研究成人中枢神经系统可塑性以及适应能力，他的团队曾发现人类大脑在成年后会产生新的神经细胞。
Rusty Gage：用人体细胞建模衰老，探索阿尔兹海默症研究新途径
Gage教授以衰老和阿尔兹海默症为主题进行了在线分享。他认为，衰老不仅是失去机体功能，还是罹患癌症、糖尿病和阿尔兹海默症的最大危险因素。阿尔兹海默症以及衰老是一种“多系统”紊乱，需要通过不断了解不同系统相互交流的方式来解决这一难题。
Gage教授介绍了探索模拟神经细胞衰老的体外模型之路。他的团队获取了0-89岁人类的皮肤细胞，并将这些细胞诱导成多功能性干细胞(iPSCs)，iPSCs曾被广泛应用于衰老以及阿尔兹海默症的研究。然而，他们发现iPSCs诱导分化的神经元细胞，其“年龄特征”完全被抹去了，因此并不适合进行神经元细胞衰老相关的研究。后来，团队利用Ascl1和Ngn基因片段以及小分子强化方法，将年轻的或年老的皮肤成纤维细胞直接诱导成神经元细胞(iNs)，发现iNs有效保留了人类细胞转录组的年龄特征。同时，还证明了RanBP17蛋白是影响细胞衰老的关键因素。
在最新的研究中，Gage教授团队将阿尔兹海默症患者的成纤维细胞直接转化为iNs，建立了可以表征衰老的神经元模型。他们发现来自于阿尔兹海默症患者的iNs在表观遗传层面与正常人不同，而是与衰老过程所引起的表观遗传(不改变DNA序列的情况下就能影响基因的表达)变化更相似。相较于iPSC模型，iNs模型在研究阿尔兹海默症和衰老机制时更具优势，iNs的表观遗传特征更能反映大脑在衰老过程中的不同阶段。
苏国辉：干细胞治疗给脊髓损伤患者带来希望，干细胞新药研发正在健康快速发展
苏国辉院士在现场分享了干细胞治疗脊髓损伤的研究成果。脊髓损伤是一种难恢复且致残率极高的中枢神经系统损伤性疾病，目前尚无确切有效的治疗方案。
苏院士说，干细胞有全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞，作为人体各种组织细胞的祖细胞，它具有自我更新能力和分化潜能，可以分化成多种功能细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能。随着干细胞治疗技术的不断发展，脊髓损伤这一难治性疾病的治疗有了新的希望。他在香港和昆明同步进行脐带血细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验，慢性完全性脊髓损伤病人接受了脊髓内脐带血单个核细胞(UCBMC)移植，结果发现UCBMC移植可以促进感觉功能恢复。患者在移植治疗后，接受了3-6个月步行训练，其中75%的病人能恢复到在少量人力协助下行走的水平，大部分病人的大小便控制功能也得到了一定程度的改善。此外，影像学分析显示患者的脊髓纤维束得以再生。
苏院士表示，干细胞可分化为神经元星形胶质细胞和少突胶质细胞，达到在结构和功能上的修复或替代，同时产生多种细胞外基质，填充脊髓损伤后遗留的空腔，为再生轴突提供支持物。目前，移植细胞有多种类型，而考虑到安全性，目前主要使用间充质干细胞(如骨髓、脐带、脂肪组织)。
苏院士介绍，间充质干细胞具有有效的抗炎、神经营养和促进神经再生作用，能有效促进脊髓损伤后的运动功能和感觉功能修复。在食蟹猴脊髓损伤模型中，移植人脂肪间充质干细胞后，它们的步态周期显著恢复、纤维显著增多，同时促进其神经再生，这证明了间充质干细胞治疗脊髓损伤的有效性。
苏院士还展望了干细胞新药的研发前景。他与赛莱拉干细胞公司正在共同研发人脐带间充质干细胞治疗膝骨关节炎新药，作为1类创新药，目前正式获得国家药品监督管理局的临床试验申请受理，预计2021年底启动临床试验。他指出：“干细胞治疗作为再生医学领域中最先进的治疗方式，已在膝骨关节炎治疗中具有显著的治疗效果，它势必会推动医疗、预防医学等行业发生颠覆性的革命。随着干细胞产业政策不断的完善和落地，未来需要加快核心关键技术研发、推进科技与产业的深度融合、强化科技成果转化等。”
本次论坛特别设置了TCCI追问环节。“追问”是天桥脑科学研究院旗下的独立科学媒体，此前在其公众号(nextquestion)征集了来自青年科学家的问题，现场从事神经科学研究的青年学者、热爱神经科学的非专业人士从这些问题出发开启了进一步追问。
追问读者的第一个问题是，“干细胞移植和体内转分化，哪个更有前景?各自优缺点是什么?”对此，Gage教授回答说：“目前有很多正在进行的临床研究，这些研究有些使用胚胎组织或是诱导性多能干细胞，将它们移植到受损部位。我们当然需要更多这样的研究，不过同时我们也需要做关于疾病与损伤的基础研究。比如，关于胶质细胞转化为神经元细胞，这是很前沿的转分化研究，目前只在动物模型上进行过试验。这是个广受热议的研究话题，科学家对此有所争议，但它也是很有前景的研究方向。我认为对于干细胞移植的研究，目前已经进行良多，而对体内转分化研究将会有更多‘健康’的研究与讨论。”
苏院士赞同Gage教授的观点，他说：“在脊髓损伤的病人中，80%的患者有残留的纤维，但不具备功能，所以他们没有感觉。我们的研究希望发挥出残留纤维的功能。而干细胞移植的优点在于其安全有效。它可以促进髓鞘的发生，分泌出营养因子。我的研究使用了脐带血单个核细胞(UCBMC)，尽管已有成效，患者可以走路，但他们无法抬腿。我希望干细胞移植可以在未来改善这个现象。细胞转化也是一种方法，但它离临床应用还比较远，目前距离临床应用更近的是外源性干细胞移植。”
追问读者问道：“最近，对于胶质细胞是否真的能转化为神经元引发争论，您如何看待这场争论?”对此，苏院士指出，神经系统里有两种细胞——神经元和胶质细胞。在脑中风患者的大脑中，很多神经元丢失，但保留了大量的胶质细胞。胶质细胞有分化再生能力，利用重编程可以将胶质细胞转化成神经元。他补充说：“我和陈功教授进行了交流，一个重要的原因可能是药物浓度太高，进而影响细胞的功能。陈功教授也做了系列的研究，近期应该会发表。因为它潜在的有效转化能力非常强，大家很关注这个领域，不过这还需进一步的试验验证。”
天桥脑科学研究院(Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI)是由陈天桥、雒芊芊夫妇私人出资10亿美元创建的，旨在支持、推进全球范围内脑科学研究，造福全人类。TCCI一期投入5亿元人民币支持中国的脑科学研究，与上海周良辅医学发展基金会合作成立上海陈天桥脑健康研究所(又名TCCI转化中心)，致力于提升脑健康和脑疾病治疗研究和成果转化。后又与华山医院、上海市精神卫生中心等建立战略合作设立了应用神经技术前沿实验室和人工智能与精神健康实验室，投入相关技术的直接开发和研究。在国际上TCCI与加州理工学院合作成立TCCI加州理工研究院，设脑机接口、社交与决策神经科学、系统神经科学、分子与细胞神经科学、大脑成像、神经科学教育等多个中心，重点关注大脑基础研究。TCCI还在全球持续支持了中国、欧洲、日本、美国等地的神经科学年会。TCCI已经成为全球最知名和最大规模的支持人类脑科学研究的研究机构之一。
