2016年2月15日 讯 /生物谷BIOON/ --最近，一项刊登于国际杂志Cell上的研究论文中，来自霍华德休斯顿医学院（HHMI）的研究人员通过研究在大脑干细胞中鉴别出了27个基因更易于引发特定类型的DNA损伤，这些基因的易碎性或可帮助解释为何其会在癌症中经常发生突变或被剔除，以及引发神经精神疾病，但这些基因的易碎性或许也会通过产生多样化的神经元对大脑带来一定益处。
DNA的破碎听起来好像细胞发生了大灾难一样，而且其会经常发生，未经修复的DNA损伤通常会杀死细胞或者引发细胞癌变；但破碎的DNA或许并不总是坏事情，随着免疫系统的B细胞准备制造抗体来抵御病原体时，其通常会故意破碎随后重排抗体基因。DNA破碎从另一个角度来讲或许是有益的，研究者发现神经元会经常失去、复制或者重排其DNA元件，如果其重排DNA就会增加神经元功能的多样性，尽管这些基因组改变背后的机制还没有被完全阐明，但某些结果或许会通过原始的神经干细胞或祖细胞的DNA破碎来产生。
研究者Alt及同事开发了一种新技术来研究其中一种染色体损伤，细胞通常会通过将DNA末端缝合在一起来修复这些损伤，但细胞有时候会将相同染色体或不同染色体的一个破碎的末端同另一个末端相连，最终就会导致DNA片段在染色体内部移动，有时候就会在染色体间进行移动。这项研究中，研究者对小鼠大脑中的原始神经干细胞及祖细胞的基因组中的双链DNA断裂进行扫描，Alt说道，我们并不是寻找任何特殊的破碎，而是揭开了成千上万个彼此相互靠近的断裂，最终他们发现了27个经常发生的DNA破裂簇。
尽管大部分的人类基因组中并不包含基因，但研究者鉴别出的27个破裂簇都是位于有基因的区域，几乎所有的基因都扮演着两种重要的功能，其中15个基因所编码的蛋白都可以使得神经元吸附到其附近神经元上，而这可以帮助更好的组织大脑中不同部位；其中还有22个基因参与了突触的形成或活性发挥。
为何研究者鉴别出的27个基因会如此易碎，研究者发现，这些基因虽然庞大，但其尺寸却并不能解释为何其易碎，这些基因中的另外一种相似性或许可以提供合理的解释，当细胞在分裂过程中进行DNA复制时，这些基因往往是最后被复制的，正因为其复制的迟缓性，阅读基因产生蛋白质的分子机器就会同复制基因的分子机器“相撞”，而二者相撞就会导致DNA双链的破碎。
如今研究者Alt还想进一步研究者这些易碎基因的破碎，并且回答多个问题，比如这些基因的改变如何影响神经元的功能，研究者希望相关的研究结果可以帮助提供新的思路来揭示这些破碎是否会通过产生多种神经元来提供细胞的多样化特性。（生物谷Bioon.com）
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doi:10.1016/j.cell.2015.12.039
PMC:
PMID:
Long Neural Genes Harbor Recurrent DNA Break Clusters in Neural Stem/Progenitor Cells
Pei-Chi Wei4, Amelia N. Chang4, Jennifer Kao, Zhou Du, Robin M. Meyers, Frederick W. Alt, Bjoern Schwer
Repair of DNA double-strand breaks (DSBs) by non-homologous end joining is critical for neural development, and brain cells frequently contain somatic genomic variations that might involve DSB intermediates. We now use an unbiased, high-throughput approach to identify genomic regions harboring recurrent DSBs in primary neural stem/progenitor cells (NSPCs). We identify 27 recurrent DSB clusters (RDCs), and remarkably, all occur within gene bodies. Most of these NSPC RDCs were detected only upon mild, aphidicolin-induced replication stress, providing a nucleotide-resolution view of replication-associated genomic fragile sites. The vast majority of RDCs occur in long, transcribed, and late-replicating genes. Moreover, almost 90% of identified RDC-containing genes are involved in synapse function and/or neural cell adhesion, with a substantial fraction also implicated in tumor suppression and/or mental disorders. Our characterization of NSPC RDCs reveals a basis of gene fragility and suggests potential impacts of DNA breaks on neurodevelopment and neural functions.
