2015年12月18日 讯 /生物谷BIOON/ --当过度激活或脱靶，机体免疫系统中抵御感染的特定细胞就会攻击机体自身的组织，而诱发炎症的过程就是自体免疫疾病的一部分，近日，一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自纽约大学医学中心（NYU Langone Medical Center）的研究人员通过研究揭示了一种减弱该机制的新方法，这对于后期开发新型疗法提供了新的思路。
文章中，研究者Dan Littman教授表示，我们发现一种名为DDX5的特殊酶类首先必须展开一段名为Rmrp的遗传物质，从而激活T辅助细胞17（Th17），而T辅助细胞17被认为在自身免疫疾病和炎性疾病中扮演着重要作用。本文研究提出了一种新的思路来控制Th17细胞对异常炎性过程的影响。
研究者重点对T淋巴细胞进行了相关研究，这种免疫细胞可以通过扩大细胞军队来攻击细菌或真菌最终对感染产生反应，而Th17细胞则可以产生白介素17（IL-17），后者是一种可以放大正常免疫反应的信号蛋白，但其却和自身免疫疾病的发生直接相关。当前阻断IL-17活性的疗法可以帮助有效抵御自身免疫性的皮肤疾病，比如银屑病，但却会引发严重的炎性肠病，包括克罗恩病等；有研究证据表明，IL-17或许在肠道中发挥多种功能，有些是保护性的功能，但有些却会引发炎症反应，Th17细胞同时还会制造其它细胞因子从而促进疾病发生。
研究者Littman说道，目前反击炎性肠道疾病最好的方法就是抑制Th17细胞成熟和激活，随后研究人员就提出，可以通过利用药物来关闭类维生素A相关的孤儿受体γt(RORγt)蛋白，该蛋白可以向Th17细胞发送信号使其成熟并且产生细胞因子。本文研究中，研究人员发现了两个RORγt的新型配偶体，当他们共同工作时，就会严密控制特殊的基因表达，而特殊基因可以在合适的时候控制Th17细胞的成熟。
研究者指出，DEAD盒RNA解螺旋酶（DDX5）是控制Th17细胞成熟的基因所必须的，而类似于DDX5的解螺旋酶可以展开RNA链使其可以进行遗传信息的传输，但其似乎并不会影响Th17细胞中的基因表达。DDX5可以促进Rmrp改变形状并且吸附至RORγt上，从而形成一种复合体吸附到靶点位置上促进基因的开启；实验室研究中，研究者发现，当这种机制不存在时，患自身免疫疾病的小鼠模型并不会发病，而Th17细胞仍会在缺失功能性DDX5或Rmrp的工程化小鼠机体中成熟。
最后研究人员说道，本文研究对于开发治疗免疫系统缺陷患者的新型疗法提供了新的思路，同时对于理解人类机体的复杂性以及多种基因同机体炎性疾病发生的关联奠定了一定的基础。（生物谷Bioon.com）
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doi:10.1038/nature16193
PMC:
PMID:
DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate TH17 cell effector functions
Wendy Huang, Benjamin Thomas, Ryan A. Flynn, Samuel J. Gavzy, Lin Wu, Sangwon V. Kim, Jason A. Hall, Emily R. Miraldi, Charles P. Ng, Frank W. Rigo, Sarah Meadows, Nina R. Montoya, Natalia G. Herrera, Ana I. Domingos, Fraydoon Rastinejad, Richard M. Myers, Frances V. Fuller-Pace, Richard Bonneau, Howard Y. Chang, Oreste Acuto & Dan R. Littman
T helper 17 (TH17) lymphocytes protect mucosal barriers from infections, but also contribute to multiple chronic inflammatory diseases. Their differentiation is controlled by RORγt, a ligand-regulated nuclear receptor. Here we identify the RNA helicase DEAD-box protein 5 (DDX5) as a RORγt partner that coordinates transcription of selective TH17 genes, and is required for TH17-mediated inflammatory pathologies. Surprisingly, the ability of DDX5 to interact with RORγt and coactivate its targets depends on intrinsic RNA helicase activity and binding of a conserved nuclear long noncoding RNA (lncRNA), Rmrp, which is mutated in patients with cartilage-hair hypoplasia. A targeted Rmrp gene mutation in mice, corresponding to a gene mutation in cartilage-hair hypoplasia patients, altered lncRNA chromatin occupancy, and reduced the DDX5–RORγt interaction and RORγt target gene transcription. Elucidation of the link between Rmrp and the DDX5–RORγt complex reveals a role for RNA helicases and lncRNAs in tissue-specific transcriptional regulation, and provides new opportunities for therapeutic intervention in TH17-dependent diseases.
