Science子刊：南京大学张辰宇等发现精子miRNA介导的抑郁症遗传

抑郁症是人群中最为常见的一种精神障碍，被喻为“精神病学中的感冒”，全世界有 1.2～2.0亿患者。有关抑郁症的生物学病因和发病机制目前尚不清楚，但普遍认为其发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，现今使用经典遗传学的手段探究抑郁症的遗传规律和易感基因遇到一定障碍，尚未发现与抑郁症遗传明确相关的基因。因此，提示需要从一个全新的遗传学方向和角度去探究、发现和解决抑郁症中的遗传学问题。
越来越多的证据表明我们的生活经历、外界刺激和饮食习惯都会以表观遗传学的方式“印记”在我们的生殖细胞中，然后通过代际遗传影响子代。包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码小RNA在内的表观遗传因子被发现介导代际遗传的发生。
鉴于抑郁症的发病是遗传和环境因素密切作用的结果，非常符合代际遗传的特点，提示可能可以从代际遗传的角度解释抑郁症的遗传学规律。
2020年2月10日，南京大学陈熹/朱景宁/张辰宇等在 Science 子刊 Science Advances 杂志发表了题为：Sperm microRNAs confer depression susceptibility to offspring 的研究论文，揭示了精子microRNA介导抑郁症性状在父亲到子代之间遗传的新机制。

MicroRNA (miRNA) 是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA，在细胞内具有多种重要的调节作用。
首先，为了证明抑郁症是否存在代际遗传现象，作者构建了慢性温和应激（CMS）雄性抑郁症小鼠模型（F0代），与正常雌性小鼠交配后得到子代小鼠（F1代）。有趣的是，当静息状态下检测正常组和抑郁症F1代小鼠时，发现行为学无明显差异；在给予轻度应激后，抑郁症F1代小鼠相对正常组F1代，表现明显的抑郁样行为特征。作者又通过电生理、免疫荧光、分子水平等手段进一步证明了抑郁组F1代小鼠抑郁易感特征。这些结果表明抑郁性状的确可以通过代际遗传的方式传递到子代。
进一步地，作者通过测序发现抑郁组小鼠精子小RNA谱（15-50nt）相对正常小鼠发生显著变化，其中miRNA变化最为显著，将抑郁组小鼠精子小RNA或者上调的miRNA通过显微注射的方式注射到正常小鼠受精卵后，子代出现显著的抑郁易感表型。受精卵内中和掉高表达的miRNA现在改善抑郁组子代抑郁易感症状。这些结果表明的确是精子小RNA特别是miRNA直接介导抑郁症代际遗传现象发生。
最后，机制研究中，基于单细胞测序的结果发现早期胚胎中与突触信号、神经元分化、神经发生等功能相关的基因发生显著变化，生物信息学预测结合体外实验证明了抑郁症精子中上调的miRNA可显著抑制这些通路中关键基因的表达。
基于此，该揭示了精子中miRNA可能在早期胚胎中通过调控神经系统发育相关基因进而导致成年子代出现抑郁易感症状的分子机制。

综上结果，研究团队发现抑郁症存在代际遗传现象，对阐释抑郁症发生的分子机理具有重要意义，也为研究精神类疾病的遗传规律提供新的视角；阐明精子内miRNA介导的抑郁症代际遗传过程及分子机制，丰富了人们对miRNA生物学功能的认识，帮助我们更好地理解miRNA作为介质介导遗传信息传递的规律，并有潜能在未来产生针对抑郁症治疗的新药物作用靶点和治疗方式。