匡延平在临床工作中，每天都会碰到稀奇古怪的问题。“每一个都能成为我们的科研课题，但真正要研究出来，还要有一些运气。”
采访对象：匡延平职业：第九人民医院辅助生殖科主任医师
13年前的未解之谜
中午十二点，上午的门诊已结束。挂了下午门诊号的人已等在第九人民医院辅助生殖科门口，狭窄的走廊上两排座位都已坐满。
自1988年，我国内地第一例试管婴儿在北京呱呱坠地以来，经过30多年的发展，中国内地的辅助生殖技术发展迅速，应用范围和技术水平接近国际先进水平。各大医院也成立相应科室开展辅助生殖。
由于联合了复旦大学生命科学院的王磊团队，所以第九人民医院辅助生殖科更为关注卵子、受精、胚胎发育过程中异常现象的遗传学机制，在临床发现问题后，会通过大量实验室的科学研究来探明究竟是什么原因造成的。
最近，一个在16年前就困扰第九人民医院辅助生殖科主任匡延平的问题刚被解答。
2003年，艾红（化名）来看匡延平门诊。她说自己多年不孕，有月经紊乱的问题，当地医院医生认为她是多囊卵巢综合症，可治疗了很久，依然没有怀孕。
走进辅助生殖科的很多是类似艾红的所谓不明原因不孕的患者，即通过常规检查发现女方输卵管通畅、排卵正常、男方精子正常，但就是结婚多年不能怀孕。而在进行了试管婴儿之后，问题才可能显现出来，有的是受精问题，有的是胚胎发育问题。由于全国各地的疑难病人转诊到上海九院辅助生殖科，“我们每天都会在临床上发现各种各样的问题，但大部分原因未明。”匡延平说。
就像艾红，取卵之后发现她的卵子成熟度、形态都没有问题，做受精检查时也没有异常，受精很好。但是在准备做移植时，发现所有的卵子胞浆浓缩在一起，位于细胞中央。
匡延平很惊讶，这是一个从来没碰到过的现象，医疗文献上没有类似的报道。他仔细检查了同一天所有取卵的病人，其他人的胚胎没有问题；他又检查了培养箱的质控，也没有问题，排除了实验室错误。
明确下来是病人本身的原因后，接下去要确定是卵子还是精子的问题。匡延平让艾红丈夫冷冻了一份精液，用其他病人体外成熟的废弃卵做显微受精，受精卵没有死亡，排除了精子问题。
虽然经过层层筛查查找出问题出在卵子上，但由于当时研究手段有限，更进一步的追根溯源没有再进行，也没有解决方案。
卵子死亡
艾红的事情一直记挂在匡延平心上，他很想弄明白到底怎么回事。他不断地和实验室的同事讲这个案例，让他们多加留心，如果再碰到类似的病人，一定要告诉他。
13年的时光就这样倏忽而过，2016年11月，实验室的同事发了几张照片给匡延平，受精卵的变化和2003年艾红的情况一模一样。
新病例的出现，是研究这个疾病的绝佳机会。匡延平团队和王磊团队对患者进行了详细的家系调查，发现她的姑姑也不能生育。他们请远在异地的患者姑姑寄来血液样本，检测之后，锁定为PANX1基因突变。
查找出了问题原因，再去验证。他们又回头对艾红进行测定，发现是同样的基因突变。之后，匡延平又看到其他一些卵子畸形怪状的照片，经过对患者的检查，发现都有PANX1基因突变，而表现的形式都是卵子取出来后胞浆皱缩，不能受精，或者受精后死亡。
匡延平及其合作者把这种疾病命名为“卵子死亡”。他们在国外的医学杂志上发表自己的研究成果，指出人PANX1基因突变导致了卵子死亡，其机制是突变导致离子通道开放，胞浆内物质外流。
“以前碰到这样的情况，我们只能知道是卵子有问题，但束手无策。我们必须要知道发病机制，才能找出解决办法。像我们现在知道卵子死亡是离子通道出了问题，而调节离子通道的药物有很多，在不久的将来，我们应该就会有办法来解决这一问题。”
可治疗的范围扩大了
生育是非常复杂的问题，涉及精子卵子的发育、精子卵子胚胎的运输、排卵，受精，胚胎发育，胚胎种植等等生命过程。任何一个环节出现问题，就会导致不孕。所以不孕症病因极其复杂。
匡延平在临床工作中，每天都会碰到稀奇古怪的问题。“每一个都能成为我们的科研课题，但真正要研究出来，还要有一些运气。”匡延平介绍说，科学界对胚胎发育所遇到的问题，如反复胚胎差，所知甚少。但是在他的工作生涯中，已亲身经历了辅助生殖技术的巨大发展。
1995年，当匡延平进入辅助生殖领域时，很多同行不太理解他的选择。因为那时辅助生殖在中国内地才刚起步，成功率很低，病人很少，大家都看不出这个行业能有什么前途。
经过20多年的发展，在辅助生殖科门口排队等待的患者越来越多。
“试管婴儿并不能包治百病，但有些问题以前不能治疗的，现在能治疗了，可治疗的范围扩大了。”
在匡延平刚做试管婴儿工作时，如果男方通过睾丸穿刺不能获得精子，那么就无法再进行治疗了，只能通过他人捐精的方式让患者夫妻拥有孩子。
而现在，如果睾丸穿刺没有精子，还可以通过显微取精的方式，慢慢寻找到一两条精子。此时需要稀少精子冷冻技术做支撑，普通精子库在冷冻精子之后，只能达到存活率30%。但对于无精症患者来说，找到的精子非常珍贵，一条都不能浪费。怎么保存？匡延平团队通过研究，把它们存放于微小的液滴中，保持几乎百分之百的存活率。
匡延平曾碰到过一对生育条件“很贫瘠”的夫妇，丈夫是无精症，只取到3条精子，妻子只取到一个卵。但就是因为有完好的精子保存技术，这对夫妻通过试管婴儿技术顺利怀孕了。
还有一些患者已经过多方周转。他们有的在常规检查中一切正常，有的被误诊为输卵管不通，做了手术，但始终无法怀孕。等到做试管婴儿之时，才会发现，受精过程发生异常。到底是什么原因导致无法受精，是卵子的原因，还是精子原因？
受精障碍的原因有很多，医生和科研人员循序渐进地在解惑。匡延平团队和王磊团队在前几年的研究中找出了其中一种由于基因WEE2突变导致的卵子受精障碍。在揭示致病机制后，可以针对患者卵子进行分子干预，为未来患者的精准治疗奠定基础。
有时，光是找出原因，就已经解决了患者的困境。
1990年代起，国际上陆续报道了一系列病例：一些不孕女性接受多次辅助生殖治疗，但均以失败告终。她们共同的特点是卵子成熟障碍：始终无法获得成熟的卵子。这个临床表型背后的遗传学因素及机制，一直未知。
后来匡延平团队和王磊团队合作，通过一系列研究发现TUBB8基因突变和30%卵子成熟障碍有关，虽然病因明确了，但目前并没有治疗方法。
“发现发病机制之后，我们就可以明确告诉TUBB8突变的病人，目前没有办法治疗，建议她去借卵。这样患者就不用再到处折腾，承受生理和心理上的痛苦和压力了。”
匡延平觉得从事辅助生殖研究的这20多年中，每一天都在更新自己的知识体系，虽然未知的世界在慢慢开启大门，但还是有很多目前没有方向，没有答案的问题。
匡延平曾碰到过这样一名患者，她在当地医院做过6次试管婴儿，可是胚胎发育到一定时间就不好了。
