2016年6月13日讯/生物谷BIOON/--威尔康奈尔医学研究人员报告称，类固醇地塞米松可能阻止前列腺癌亚型的增长，该病先前被认为用药物难以治疗。他们的研究结果发表在6月2日出版的《Cell Reports》上。
“前列腺癌经常发生突变，并在一种称为ERG的基因中过表达，很多人认为ERG基因无法干预，也就是没有可以靶向突变体基因的药物来干扰该疾病发展。”Olivier·Elemento博士说。
威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学助理教授David·Rickman说，ERG突变体不仅经常发生在前列腺癌中，而且发现这种突变使前列腺癌更加具有耐药性，也就是对常用治疗药物紫杉烷具有耐药性。
为了干扰ERG突变体功能，Elemento和他的同事们开发了一种新的计算方法用于筛选抵抗ERG的药物。他们调查了许多与ERG结合的基因。然后在可用数据库中评估了成千上万的药物来寻找哪种药物可能阻断这些基因的活性，通过改变ERG突变体的影响来降低癌症的发展。
“这就像药物和突变体之间的匹配性。”威尔康奈尔医学院Elemento说。
Kaitlyn Gayvert是Elemento实验室的博士研究生，他开发了一种新的计算方法，这种方法发现地塞米松是一种阻止因ERG突变体产生癌症的首选药物。虽然地塞米松是交替使用强的松来治疗各种疾病，但是计算方法没有预测到强的松对前列腺癌会产生相同的影响。
Rickman实验室有关前列腺癌细胞的实验发现使用地塞米松可逆转突变体的影响，包括对细胞入侵和细胞迁移的作用。
虽然我们还需要更多的研究，但是地塞米松或类似的药物可能有一天会用到检测ERG突变呈阳性的前列腺癌患者身上。
还有相当比例的其它由突变所致的癌症亚型无药可治，Rickman说，其中包括一些结肠肿瘤和淋巴瘤。“这项研究中所使用的技术可能帮助我们找到一种方法可重新利用现有的安全药物靶向治疗其它不可治疗的癌症。”
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doi:10.1016/j.celrep.2016.05.037
PMC:
PMID:
A Computational Drug Repositioning Approach for Targeting Oncogenic Transcription Factors
Kaitlyn M. Gayvert, Etienne Dardenne, Cynthia Cheung, Mary Regina Boland, Tal Lorberbaum, Jackline Wanjala, Yu Chen, Mark Rubin, Nicholas P. Tatonetti, David S. Rickman, Olivier Elemento
Summary Mutations in transcription factor (TF) genes are frequently observed in tumors, often leading to aberrant transcriptional activity. Unfortunately, TFs are often considered undruggable due to the absence of targetable enzymatic activity. To address this problem, we developed CRAFTT, a computational drug-repositioning approach for targeting TF activity. CRAFTT combines ChIP-seq with drug-induced expression profiling to identify small molecules that can specifically perturb TF activity. Application to ENCODE ChIP-seq datasets revealed known drug-TF interactions, and a global drug-protein network analysis supported these predictions. Application of CRAFTT to ERG, a pro-invasive, frequently overexpressed oncogenic TF, predicted that dexamethasone would inhibit ERG activity. Dexamethasone significantly decreased cell invasion and migration in an ERG-dependent manner. Furthermore, analysis of electronic medical record data indicates a protective role for dexamethasone against prostate cancer. Altogether, our method provides a broadly applicable strategy for identifying drugs that specifically modulate TF activity.
