2016年2月底,一支由中国科学院、南京医科大学等组成的联合科研团队,在权威科学期刊《细胞·干细胞》(Cell Stem Cell)上发表了一项重磅科研成果,科学家利用小鼠的胚胎干细胞,在体外培育出了具有生殖功能的精子细胞,并成功用其繁衍出小鼠后代。
这对精子合格率不高的现代人而言,无疑是个利好消息。
全国各地捐精者数据显示,中国成年男子的精子合格率不到30%。不合格精子主要表现在精子浓度、活力、存活率、形态等方面。中国每8对育龄夫妇中就有1对存在不孕不育问题,不孕不育发病率在12.5%-15%左右,患者人数超过4000万。
这项在基础研究上取得的突破,虽然尚未实现用人体干细胞诱导分化出人工精子,临床应用还遥遥无期,但这一消息无疑给辅助生殖领域与广大的不育患者带来新的希望。
不过,技术的两面性,也引发医学界一连串的疑问,人工精子与睾丸中天然生成的精子是否实质等同,携带的遗传基因是否正常,是否会发生基因突变,子代的安全性是否可靠,若未来技术成熟至可用于临床,其背后的医学伦理将如何考量?
没有尾巴的“人工精子”
功效如何
由中国科学院院士、中科院动物所研究员周琪领衔的这支科研团队,首次在体外模拟了精子的发育过程,并将得到的精子细胞直接注入小鼠卵细胞中,产生的健康小鼠后代已经存活了15个月,这批小鼠已经成功生育了下一代。
动物精子在精巢中形成,精巢中生有原始的、尚未成熟的精原细胞,每个精原细胞都含有与体细胞内数目相同的染色体。在发育过程中,一部分精原细胞分裂增殖为初级精母细胞。初级精母细胞经过两次连续的减数分裂,才成为成熟的雄性生殖细胞——精子。
“人工精子”的培育过程是:科研人员将小鼠胚胎干细胞诱导分化成原始生殖细胞,然后将其植入一个人工模拟的“自然组织环境”,原始生殖细胞分裂产生功能性精子细胞。
普通的精子像小蝌蚪似的,这些人工精子不同,是圆的,并没有那条细长的尾巴。
体外模拟的重点是,找到能够模拟减数分裂过程的关键因子。在经过一些尝试后,科研人员“幸运”地在较短的时间内得到了这些缺一不可的关键因子。
减数分裂是一个非常关键的过程,也是体外诱导形成功能性精子的一个主要障碍。减数分裂,使性细胞配子的染色体数目减半,两性配子结合后,合子的染色体数目又重新恢复到亲本水平。这一过程使有性生殖的后代始终保持亲本固有的染色体数目,保证了遗传物质的相对稳定。
为了证明减数分裂确实在体外发生了,研究人员必须在研究结果中提供减数分裂特定时期的核DNA含量、正常的染色体数目和形态,以及体外诱导形成的精子细胞产生健康后代的能力等证据,这是“黄金标准”。
这一团队培育的人工精子只有一套染色体,说明整个培育过程确实经过了减数分裂关键的发育阶段。
在过去的20多年里,科学界一直尝试在实验室里培养出人工精子细胞,各国科学家各显神通。
1994年,美国宾夕法尼亚州大学兽医学院的研究人员发展了在小鼠间移植精原干细胞的方法;1996年,科研人员将健康雄性老鼠的冷冻精原干细胞,植入了不能生育的雄性老鼠体内之后,后者顺利产生了精子。
此后数年,人工精子研究一度没有突破性的进展。直到2003年初,日本一个科研小组宣布,他们成功地把实验鼠的胚胎干细胞变成了精子细胞。
2012年,中国科学院上海生命科学研究院研究员李劲松研究团队建立了小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞系,这一细胞能使卵细胞“受精”,生产出半克隆小鼠,但问题是随着细胞的传代,受精能力会逐渐丢失。三年后,法国一家生物技术公司Kallistem的研究人员宣称,他们从6个患有不育症的男性睾丸中提取出精原细胞,成功培育出成熟的人造精子细胞。
然而,这些研究都没能达到“黄金标准”,减数分裂指标不够,而且所获得的单倍体生殖细胞的功能性也没有得到验证。
“(我们的)研究最大差别是实现了生殖细胞在体外完成减数分裂过程,这是一个新起点。”周琪团队成员之一、如今已在南方医科大学任职的赵小阳接受《财经》(博客,微博)采访时表示。
最新的研究成果也还是有不足之处。如对于人工精子没有尾巴的特征,有专家就担忧,这样的人工精子无法自己游向卵子,只能借助外部注入来实现结合。
在周琪看来,人工精子的尾巴没有那么重要,“人工精子有可能发育出尾巴,但是从发育的角度来看,对小鼠是不需要的;人类在未来的应用中是否需要人工精子的尾巴,还需要进一步研究。”他说,精子有不同的发育阶段,培育出的小鼠精子是还没有变形的阶段,但其已经具有了精子的功能了,这是最重要的。
美国斯坦福大学博士维托里奥·塞巴斯蒂亚诺认为,这项科研进展是一个里程碑,尽管距离临床应用尚有不小距离,但是我们无法预料用这种方法得到的配子会对后代产生怎样的影响,这个话题非常值得讨论。
周琪团队也在关注“人工精子”会否基因突变,相关的研究也在跟踪进展。“任何生命科学研究,包括干细胞研究,存在变异的可能性都很大,这个问题是回避不了的,也是这个领域的热点问题。”周琪告诉《财经》记者,现在取得的成果还只是在基础研究、针对基本知识层面的挑战,“目前的人工精子培育技术还不是解决无精症的实际通道”。
有了试管婴儿技术,
还需要人工精子
在等待培育人工精子的路上,各种辅助生殖技术已走得很卖力了,如接受捐精做试管婴儿的技术,就在各国被频繁应用。可调查显示,一些获得捐精的家庭并不快乐,这使人工精子技术的需求极为迫切。
30岁的刘川(化名),是山东省济宁市一家工厂的老板。今年初,妻子生下了体重6斤8两的儿子,这个很吉利的数字,让刘川很开心。
作为一名无精症患者,在医院做过多次精液分析与睾丸穿刺确诊后,刘川最终听从了主治医生的建议,接受由精子库提供的匿名精子,做人工授精手术。刘川并非孤例,仅山东省在去年就增加了7000多个周期的试管婴儿手术。
“一想到精子不是自己的,心里就觉得别扭。”刘川接受《财经》记者采访时说。
在他的主治医生孙秀芹看来,刘川的情况并非孤例,“我们接触到的患者中,很多在通过试管婴儿技术生下宝宝后,都会有这样的心态”。孙秀芹是山东济宁第一人民医院生殖医学中心的主任医师,曾组建了鲁西南地区最大的生殖医学中心,并组织实施了济宁地区首例第一代试管婴儿、第二代试管婴儿、冻融胚胎试管婴儿手术。
前不久,孙秀芹参加了一个辅助生殖技术伦理会,会上一名辅助生殖领域的专家作报告称,在对接受供精人工授精手术的家庭进行随访时发现,600多个受访家庭,多半存在家庭不幸福的情况。
无精症患者靠供精进行试管婴儿手术,是目前的医学技术下,唯一的可行手段。