抗体偶联药物由抗体、接头以及细胞毒素三部分组成。目前抗体药物中以CD22(代表药物Besponsa,辉瑞)、CD30(代表药物Adcetris,西雅图遗传学)、CD33(Mylotarg,辉瑞)、HER2(代表药物,罗氏)、Mesothelin、PSMA与TROP2这7个靶点目前进度较快或较为热门。
常见的毒素分子包括微管抑制剂(美登素衍生物、多拉司他汀等);作用于DNA的药物(多柔比星、倍癌霉素、卡奇霉素、PBD、吲哚酰胺衍生物)等。毒素分子和抗体通过合适的连接物连接, DAR(药物分子比)以接近4为佳。
目前已有4个抗体偶联药物获FDA批准,提示该领域技术正在慢慢走向成熟。
FDA批准的抗体偶联药物
抗体偶联药物的发展大致经历了3代。各代ADC药物特点和代表药物如下,目前基于定点偶联的第三代ADC是目前的主要开发方向。
定向偶联通过特定位点定点偶联,使每个抗体偶联固定数目药物分子,使药物具有良好的均一性,化学可计量和可重复性。另外在特定位点通过linker多样化改造进行多种药物的链接,实现多价偶联ADC药物以降低单药的耐药性,是目前 ADCs新的研究思路。
国内目前在已有数十家企业在ADC领域布局,以烟台荣昌、百奥泰、浙江医药进度较快,已经进入临床研究。
双特异性抗体
双特异性抗体是指含有2种特异性抗原结合位点,同时与靶细胞和功能细胞相互作用,从而增强肿瘤细胞的杀伤功能。
早期的双特异性抗体研究技术较为局限,产生的双特异性抗体并不理想。随着基因工程技术的发展,双特异性抗体制备技术的改进带来了治疗效果的提升。
近年来随着安进、罗氏等纷纷进军双特异性抗体领域,双特异性抗体制备技术不断成熟,tandAB、DART、BiTE、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等较有潜力的双特异性抗体平台技术的出现使双特异性抗体有了更多的机会。
目前已有2个双特异性抗体上市:Catumaxomab和Blinatumomab。另外有数十家企业的双特异性抗体目前处于在研阶段。
国内也已有不少企业开始在双特异性抗体领域进行布局,其布局情况如下图所示,不过国内双特异性抗体仍处于早期研究阶段。
值得注意的是,双特异性抗体不止可以用于抗癌领域,还可应用于自身免疫疾病、眼科疾病等。如罗氏同时靶向Ang2和VEGF的双特异性抗体vanucizumab,拟开发适应症包括肿瘤和眼科领域。
国内抗体药物研发代表公司
财大气粗-复宏汉霖
上海复宏汉霖由上海复星医药与美国汉霖生物制药公司于2009年12月合资组建,主要致力于应用前沿技术进行单克隆抗体生物类似药、生物改良药以及创新单抗的研发及产业化。
目前公司凭借在资本与技术的雄厚实力,产品线已覆盖单抗类似物、生物改良型单抗、创新性单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体多个领域,俨然已成为中国抗体领域的领跑者。
“小而美”-杭州多禧/岸迈生物等
当然除了复宏汉霖这类“财大气粗”的企业,国内还有众多小而美的公司,他们大多由科学家带队,没有庞大的产品管线,深耕一隅,以期在某个特色细分领域开花结果,杭州多禧和岸迈生物就是其中的一员。当然,国内还有众多的类似优秀企业,篇幅所限,这里不再一一列出。