老吾老，以及人之老;幼吾幼，以及人之幼。之前聊了聊儿童用药，这篇谈一谈老年人特有疾病，即老年痴呆领域的国内外新药研发，尤其以阿尔茨海默病为主。
随着社会老龄化愈发明显，老年人相关疾病也呈现高发态势，其中就包括阿尔茨海默病，由于多发于老年人，且症状表现为认知功能退化，人们通常称为老年痴呆，或者“老糊涂”。痴呆症是一种神经退行性疾病，现在业内也呼吁将这种病症称为“认知症”以消除人们对这类疾病的误解，并且给予患者和家属以尊重。认知症可以分成很多类型，其中阿尔茨海默病是其中最为常见的一种。临床表现为认知和记忆功能不断退化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。通常病情呈现进行性加重，并逐渐丧失独立生活能力，发病后10~20年因并发症而死亡。
由于阿尔茨海默病的发病机理尚无定论，也缺乏有效治疗手段，患者人群巨大，给家庭和社会带来的沉重压力，已经成为社会负担最重的疾病之一。在我国未富先老的社会中，尤其需要引起重视。
什么是阿尔茨海默病?
阿尔茨海默病是与年龄相关的进行性记忆丧失和认知功能减退的神经系统退行性疾病，其病理变化主要表现为：细胞外聚集的β淀粉样蛋白沉积、细胞内高度磷酸化Tau蛋白所致神经元纤维缠结，以及前脑基底神经细胞凋亡。
阿尔茨海默病发病机制是什么?
目前阿尔茨海默病发病机制主要集中在以下几种假说：1)神经递质相关神经元损伤。目前已经上市的药物就是基于这一假说：乙酰胆碱是记忆相关的一种重要神经递质，胆碱酯酶会破坏大脑中的乙酰胆碱，胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制胆碱酯酶水解从而提高乙酰胆碱浓度，增强胆碱能，改善神经元。这类药物有多奈哌齐。此外，神经递质谷氨酸过高会产生黏连，使过量钙进入脑细胞，引起损伤，谷氨酸受体拮抗剂可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。这类药物有美金刚;2)β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积。目前的研发热点多基于这一假说设计和开发新的药物，但遇到很多挫折;3)Tau蛋白高度磷酸化所致神经元纤维缠结。科研人员开始加大力度在这一领域研发新药;4)免疫异常以及神经免疫细胞释放促炎症细胞因子导致神经炎症。
阿尔茨海默病发病假说众多，批准上市的药物十分稀少，且都是延缓疾病进展和改善症状，并没有能够治愈疾病的药物。研发人员在开发新药的路上已经付出了很多，也遭遇了很多挫折。虽然自从2003年批准新化合物美金刚治疗中重度阿尔茨海默病以来就再也没有新药问世，但是业内对这一疾病的攻克热情并未消减，依然有很多新药处于各个研发阶段。以下简单介绍一下国外处于研发后期的新药，帮助大家对这一领域有一点了解。
01.甲基蓝
该化合物注射剂已经被美国FDA批准用于获得性高铁血红蛋白症。本品口服制剂在进行多项III期临床研究。2016年公布的数据表明本品单独给药，高低剂量组都优于本品联合其他阿尔茨海默病药物;此外，低剂量组比高剂量组表现出患者疾病进展更缓慢，且有更好的耐受性和安全性。因此，下一步将比较单独给药低剂量和安慰剂之间的差别。
02.azeliragon
在血脑屏障、神经元细胞和小胶质细胞内淀粉样蛋白与晚期糖化终产物受体(Receptor for Advanced GlycationEndproducts，RAGE)长期相互作用，对淀粉样蛋白斑块形成、神经炎症和慢性神经元功能障碍都起着十分重要的作用。临床前证据表明，抑制RAGE介导的转导对改善认知有效。
本品为RAGE抑制剂，已经获得FDA快速审评资格，目前在III期临床研究阶段。研究分成两部分，其中A部分于2016年9月完成受试者招募，预计在2018年初获得数据，而B部分预计在2018年末获得数据。
03.色甘酸钠和布洛芬
色甘酸钠吸入剂已经批准用于哮喘，布洛芬是十分常见的消炎药。III期临床研究将两种药品联合使用，用于治疗早期阿尔茨海默病，计划在2018年3月结束。
04.左乙拉西坦
该化合物在包括我国在内的多个国家批准用于治疗癫痫。本品调整为更低剂量的缓释剂型，开发用于治疗遗忘型轻微认知障碍。这一病症通常是阿尔茨海默病的前兆。临床II期研究表明可以有效保护脑功能和记忆能力。计划在2017年开展III期临床研究。
05.lanabecestat
本品最初由阿斯利康研发，在2014年9月礼来也加入其中并负责临床研究，而阿斯利康负责生产。
β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要组成部分，具有神经毒性可导致神经细胞死亡。β-淀粉样蛋白转换酶(BACE1)可以催化Aβ的产生，因此发展β-淀粉样蛋白转换酶(BACE1)抑制剂成为一个重要研究方向。目前在进行中的有两项III期临床研究，分别于2014年9月和2016年7月开始，计划分别于2019年8月和2021年4月结束。
06.aducanumab
本品是一种高亲和力全人IgG1单克隆抗体，靶向于致病性Aβ构象表位。由于半衰期长，可在脑中累积。2015年8月，两项III期临床研究在全球多个国家展开，计划在2022年结束。
07.crenezumab
本品是一种单克隆抗体，可以结合到不同形式淀粉样蛋白。分别在2015年7月开始第一项III期临床研究，计划招募750人，预计2020年结束。第二项III期临床研究于2017年2月开始，同样招募750人。
08.elenbecestat
这也是一个BACE抑制剂。2016年10月，卫材开始两项III期临床研究，计划于2020年结束。
09.gantenerumab
本品是一种结合在Aβ的N-末端表位的单克隆抗体，可结合低聚和纤维状Aβ，从而导致小胶质细胞介导的吞噬细胞清除斑块。2015年罗氏宣布临床研究中主要终点和次要重点均未见疗效。但是在2017今年，罗氏再度开展针对早期阶段AD患者的III期临床研究。
10.verubecestat
这也是一种BACE抑制剂。2017年2月，美国默克宣布一项治疗轻/中度阿尔兹海默症患者临床II/III期研究终止。而另一项庞大的III期临床研究针对早期阿尔茨海默病，目前状态未在招募受试者。该研究原本计划招募1350人，于2013年11月开始，预计在2021年3月结束。试验分两部分，受试者需要服用本品104周以及260周。
11.右美沙芬、奎尼丁和氘
右美沙芬是止咳糖浆中的常用成分，这也是一种较弱的NMDA受体拮抗剂(如美金刚)。加入奎尼丁和氘的目的是提高右美沙芬生物利用度。
III期临床研究计划在2021年3月结束。
12.阿立哌唑
该化合物早在2002年批准用于治疗精神分裂症，后续也用于其他情感障碍。
