低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被确认是心血管疾病的重要风险因素。在过去的30年中，他汀类药物是主要的降脂药物，大大减少了心血管疾病的负担。然而单独使用他汀类药物往往治疗效果不够理想，许多患者的LDL-C没有降到适当水平，因此临床需要开发新的安全有效的降脂药物，以补充现有疗法。
近日，一种新型的降低胆固醇的药物Bempedoic acid 很好地满足了这一需求，其相关研究结果于3月14日发表在国际著名期刊NEJM上。
Bempedoic acid 是全球首个口服ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，由Esperion Therapeutics公司研发推出，是一种小分子药物。
作用机制
Bempedoic acid已被证明可通过抑制ATP柠檬酸裂合酶来降低LDL-C的水平，ATP柠檬酸裂合酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，在他汀类药物靶点3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶的上游发挥作用。Bempedoic acid通过抑制ATP柠檬酸裂合酶、上调LDL受体来阻止胆固醇的生物合成，从而降低LDL-C的水平。
试验详情
该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，为期52周（一年）。试验目的为评估Bempedoic acid与最大耐受剂量他汀类药物联合使用治疗1年时，Bempedoic acid的安全性、副作用和疗效。
试验共招募2230例患动脉粥样硬化性心血管疾病、杂合子型家族性高胆固醇血症或同时患这两种疾病，并且在筛选前已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后空腹LDL-C水平至少为70mg/dl的患者。主要研究终点为总体安全性，次要研究终点为第12周时LDL-C水平变化百分比。
患者基线特征：平均年龄为66.1岁，73.0%（1628例）为男性患者，95.9%（2139例）为白种人，97.6%（2176例）有动脉粥样硬化性心血管疾病史，具体基线特征如下表1所示。
表1：患者基线特征
试验方法
患者以2：1的比例随机分为Bempedoic acid组（n=1488，每天1次，每次180mg）和安慰剂组（n=742）。在第4周、8周、12周、24周进行空腹抽血随访。
结 果
Bempedoic acid组 vs 安慰剂组
不良事件：78.5% vs 78.7%，无显著差异；
严重不良事件：14.%% vs 14.0%，无显著差异；
导致治疗中止的不良事件：10.9% vs 7.1%，Bempedoic acid组高于安慰剂组；
痛风：1.2% vs 0.3%，Bempedoic acid组高于安慰剂组；
疗 效
第12周，Bempedoic acid组使LDL-C的水平平均降低19.2mg/dl，与安慰剂组相比，使患者的LDL-C水平较基线平均降低了18.1%。
总之，在这项为期52周的临床试验中，在最大耐受剂量的他汀类药物治疗中加用bempedoic acid与加用安慰剂相比，并不会增加不良事件发生率，并且可使LDL-C水平显著降低。此外，无论他汀类药物的治疗强度如何，安全性和有效性结果都是一致的，如下图所示。
52周试验的疗效指标
目前，Esperion公司计划为Bempedoic acid定价为3,500美元/年，另一新兴降脂药物PCSK9抑制剂的定价为每年超过4,000美元，自上市以来，高昂的费用也限制了其使用范围。Bempedoic acid在价格方面更具有优势，另外它不需要注射，每天一次，口服即可。
Bempedoic acid作为一种新型降血脂药物，临床试验中无论是单独应用还是与他汀类药物合用，都有很好的降脂效果。通过其独特的作用机制，同时对于改善某些心血管代谢危险因素（如胰岛素敏感度、炎症标志物以及血压等）还有潜在临床价值。
因为其具有良好的耐受性，临床上可用于对他汀类不耐受的高脂血症患者的治疗。此外，与他汀类药物联用，还有助于心血管疾病高危人群达到目标LDL-C水平。Bempedoic acid目前已经完成了3期临床试验，相信它将会满足更多的临床用药需求，为各种血脂异常的患者带来福音。
参考：
1、Newcholesterol-lowering drug could help patients unable to take statins；
2、Kausik K. Ray et al. Safety and Efficacyof Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM(2019).
